Stromectol (Ivermectina)

La ivermectina, una dihidroavermectina B1, es un microfilaricida eficaz que se utiliza en el tratamiento de Strongyloides, la sarna y todo tipo de filariasis, excepto las infecciones por Dipalonema (Mansonella) perstans.

En los últimos años, la ivermectina ha mostrado muy buenos resultados en el tratamiento de la oncocercosis, tanto en estudios controlados como en estudios de campo, incluido su uso en el programa de tratamiento patrocinado por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta experiencia ha permitido conocer bien sus efectos secundarios. La dosis eficaz es de 50-200 microgramos/kg. Tras una dosis oral única, las microfilarias en la piel se mantienen en niveles bajos hasta nueve meses.

Estudios observacionales de ivermectina

Entre los estudios publicados, algunos han intentado definir con más precisión el patrón de efectos secundarios. En uno de ellos, aunque en algunos pacientes la dosis única del fármaco se combinó con dietilcarbamazina, el patrón de efectos secundarios fue similar al de la ivermectina usada sola. Ahora parece haber situaciones en las que una dosis única baja de ivermectina basta para lograr un efecto prolongado; por ejemplo, en la loiasis, una dosis de 150 microgramos/kg produjo una reducción muy importante del nivel de microfilarias hasta un año después y pareció eliminar por completo la infestación en más de la mitad de los pacientes. Si futuros estudios confirman la validez de este enfoque, el problema de las reacciones adversas podría reducirse, ya que, con estas dosis, las pocas reacciones observadas se limitaron a la piel y a las articulaciones, aunque también se vieron algunas inflamaciones parecidas a las de Calabar.

Brugia malayi

En un estudio abierto realizado en India, 21 portadores asintomáticos de microfilarias (con recuentos de 109-6934/ml de sangre) fueron tratados con una dosis oral única de ivermectina de 400 microgramos/kg y una dosis oral única de dietilcarbamazina de 6 mg/kg para la infección por Brugia malayi. Doce horas después del tratamiento, los recuentos de microfilarias habían caído entre un 96% y un 100% en todos los pacientes, y 12 pacientes se volvieron afilarémicos. Todos presentaron alguna reacción adversa que duró hasta 48 horas tras el tratamiento: fiebre, mialgia, cefalea, letargo, escalofríos, sudoración, anorexia, dolor de garganta y congestión faríngea, artralgia, mareo, náuseas y vómitos, dolor abdominal y tos. Se observó hipotensión postural, que duró 1 día, en dos personas. También se observaron canales linfáticos dilatados, inflamados y dolorosos, palpables como cordones, en dos personas. La mayoría de los efectos secundarios fueron leves y se resolvieron solos.

Loa loa

Se ha revisado el uso de la ivermectina y sus efectos secundarios en pacientes infectados por Loa loa. Se concluyó que una dosis única de ivermectina de 150-300 microgramos/kg es eficaz para reducir el recuento de microfilarias en más del 90%, con recuentos suprimidos hasta el 25% de los valores previos al tratamiento después de 1 año. Puede conseguirse un efecto aún más duradero con dosis más frecuentes. También hay cierta evidencia de que dosis más altas de ivermectina (400 microgramos/kg dos veces al año) pueden afectar al Loa loa adulto. La tolerancia a la ivermectina suele ser excelente, pero pueden producirse efectos secundarios graves, especialmente encefalopatía, sobre todo en personas con infecciones más intensas.

Oncocercosis

Se ha evaluado el impacto de 5 años de tratamiento comunitario anual con ivermectina sobre la prevalencia de oncocercosis y la morbilidad asociada en la aldea de Gami (República Centroafricana). El prurito, los nódulos oncocercales y el deterioro de la visión se redujeron significativamente tras el tratamiento anual con ivermectina.

En un estudio sobre el efecto de la ivermectina en los gusanos adultos de Onchocerca, se compararon los siguientes regímenes:

• 150 microgramos/kg una vez al año (grupo de referencia);
• 400 microgramos/kg, luego 800 microgramos/kg una vez al año;
• 150 microgramos/kg cada 3 meses;
• 400 microgramos/kg, luego 800 microgramos/kg cada 3 meses.

Tras 3 años de tratamiento, murieron más hembras en quienes recibieron tratamiento cada 3 meses que en el grupo de referencia; además, las hembras fueron menos fértiles. No hubo diferencias entre los dos grupos de pacientes tratados una vez al año.

No se registraron acontecimientos adversos graves, ni siquiera con dosis altas. Sin embargo, las molestias subjetivas relacionadas con alteraciones visuales, como visión borrosa, dolor ocular o discromatopsia, fueron más frecuentes en quienes recibieron 800 microgramos/kg que en quienes recibieron 150 microgramos/kg; estos efectos duraron menos de 1 semana. El examen ocular detallado no mostró diferencias entre los pacientes del grupo de referencia y los de los otros tres grupos.

Sarcoptes scabiei

En un estudio abierto no controlado, 101 pacientes con sarna fueron tratados con una dosis oral única de ivermectina de 200 microgramos/kg y después fueron revisados a los 3 días y a las 2 y 4 semanas. Dos semanas después de iniciar el tratamiento, 89 pacientes estaban completamente libres de sarna, mientras que otros tres solo presentaban lesiones leves y prurito, con raspados cutáneos negativos. Los otros nueve pacientes seguían con prurito y nuevas lesiones, y recibieron una segunda dosis, con curación completa en todos los casos a las 4 semanas.

Doce pacientes comunicaron efectos secundarios leves, como somnolencia, artralgia y dolor óseo, disnea, cefalea, náuseas y visión borrosa. Los efectos secundarios se notificaron sobre todo en la primera revisión y se toleraron bien. La ivermectina parece ser un tratamiento eficaz para la sarna con una dosis de 200 microgramos/kg, aunque en algunos pacientes se necesita una segunda dosis para lograr la curación completa.

Una niña de 11 años desarrolló una forma grave de sarna costrosa (sarna noruega). La loción de gamma-hexaclorociclohexano y los queratolíticos tópicos no tuvieron un efecto significativo. Se le administró una dosis única oral de ivermectina de 6 mg, con un efecto espectacular. El prurito cedió en 4 horas y las lesiones empezaron a aclararse 2 días después. Se administró una segunda dosis de 6 mg a las 3 semanas, cuando ya no se observaban lesiones cutáneas. El único efecto adverso fue un edema cutáneo tras la primera dosis, que no apareció tras la segunda, lo que sugiere que la reacción estaba más relacionada con la intensidad de la infección que con un efecto directo del fármaco.

Los brotes de sarna en personas mayores requieren un manejo especial para controlar la enfermedad. Debido al frecuente fracaso de los tratamientos externos convencionales, repetidos y no sincronizados, hacen falta programas especiales de erradicación.

Se ha evaluado el manejo de brotes de sarna con aletrina, permetrina e ivermectina. Las personas infestadas asintomáticas fueron tratadas una sola vez y de forma simultánea con un escabicida externo, como aletrina o permetrina; esto fue efectivo en el 99%. Quienes tenían sarna costrosa fueron hospitalizados y tratados con ivermectina sistémica o con ivermectina más permetrina; siete pacientes recibieron ivermectina dos veces con un intervalo de 8 días, y uno recibió permetrina tres veces. Por desgracia, no se dieron detalles sobre los efectos secundarios.

Estrongiloidiasis

Se ha estudiado la eficacia y los efectos secundarios de ivermectina 200 microgramos/kg, repetida a las 2 semanas, en 50 pacientes de 30 a 79 años con estrongiloidiasis crónica. La tasa de erradicación fue del 96% a las 2 semanas tras la primera dosis y del 98% tras la segunda. No hubo recurrencias después de 4 meses de seguimiento. Un paciente presentó náuseas y vómitos 3 horas después de la primera dosis y de nuevo tras la segunda, pero fueron transitorios y no requirieron tratamiento. En cuatro pacientes hubo alteraciones leves en las pruebas de laboratorio (ligeros aumentos en las pruebas de función hepática en dos, hematuria microscópica en uno y leucopenia leve y linfocitosis en otro). De los 50 pacientes, 12 fueron positivos para el virus linfotrópico humano tipo 1.

Wuchereria bancrofti

Un caso de elefantiasis en fase temprana causada por filariasis bancroftiana en un viajero de 27 años fue tratado con una combinación oral en dosis única de ivermectina 24 mg más albendazol 400 mg, seguida de albendazol 800 mg durante 21 días. Para evitar una reacción grave de tipo Mazzotti, recibió glucocorticoides orales y antihistamínicos durante 3 días. Presentó un exantema transitorio, prurito e hipotensión leve en los días posteriores al tratamiento inicial, pero en general evolucionó bien y la inflamación disminuyó. Al cabo de 1 mes estaba libre de síntomas. En el último seguimiento, 3 años después del tratamiento, no se observó ninguna recaída clínica ni de laboratorio. Los autores consideraron que este tipo de tratamiento debería evaluarse a mayor escala, dada la baja frecuencia de efectos secundarios y la aparente eficacia terapéutica.

Se estudió la eficacia de la quimioterapia masiva anual con una combinación de dietilcarbamazina e ivermectina en la filariasis bancroftiana en el sur rural de India, así como el papel complementario del control del mosquito vector Culex quinquefasciatus. Se seleccionaron nueve aldeas, topográfica y ecológicamente similares pero relativamente aisladas entre sí, y se dividieron en tres grupos comparables de tres aldeas cada uno.

El grupo A recibió quimioterapia con dietilcarbamazina a aproximadamente 6 mg/kg e ivermectina a 400 microgramos/kg. El grupo B recibió quimioterapia y control vectorial. Los principales lugares de cría del vector eran los pozos sépticos, que se trataron con perlas de poliestireno expandido. Las fuentes menores de cría, como pozos domésticos o de riego, se trataron con peces Tilapia depredadores de larvas o con un insecticida comercial a base de Bacillus sphaericus. El grupo C no recibió ninguna intervención.

Después de la primera ronda de tratamiento, la quimioterapia combinada por sí sola provocó una disminución del 60% en el potencial anual de transmisión filarial, mientras que la estrategia combinada redujo este potencial en un 96%. Tras dos rondas de tratamiento, la reducción del potencial de transmisión fue similar con ambas estrategias (una reducción de aproximadamente el 91-96%), mientras que la prevalencia de microfilaremia disminuyó entre un 88% y un 92%.

Se notificaron acontecimientos adversos tras la terapia combinada en el 20% de quienes recibieron dietilcarbamazina e ivermectina por primera vez. Los pacientes con acontecimientos adversos tenían recuentos microfilarianos altos. Los efectos secundarios más frecuentes fueron cefalea (72% de los acontecimientos adversos), mareos (67%), fiebre y debilidad. La incidencia de acontecimientos adversos en quienes recibieron la terapia combinada por segunda vez fue relativamente baja (5,5%).

Los acontecimientos adversos también fueron menos graves en la segunda ronda que en la primera. Cuando se suspendió el tratamiento antifilarial en el tercer y último año del estudio, la transmisión se reanudó en ausencia de control vectorial, mientras que no se detectaron mosquitos hembra infectivos en las aldeas con control vectorial. Por tanto, aunque el control vectorial no resulta rentable a corto plazo, podría desempeñar un papel complementario importante en un programa integrado, al evitar que la transmisión se reanude tras completar la quimioterapia.

Estudios comparativos de ivermectina

Sarcoptes scabiei

En un ensayo aleatorizado, se comparó una dosis oral única de ivermectina (200 microgramos/kg) con loción tópica de gamma-hexaclorociclohexano al 1% aplicada durante la noche en 200 pacientes con sarna. Se evaluó a los pacientes después de 48 horas, a las 2 semanas y a las 4 semanas. A las 4 semanas, el 83% mostró una mejoría notable con ivermectina, en comparación con el 44% de los tratados con gamma-hexaclorociclohexano. No se notificaron acontecimientos adversos con gamma-hexaclorociclohexano. La cefalea solo se notificó una vez con ivermectina.

En 80 niños de 6 meses a 14 años, se comparó una dosis única de ivermectina 200 microgramos/kg con benzoato de bencilo tópico para tratar la sarna pediátrica en un ensayo aleatorizado y controlado. La ivermectina curó a 24 de 43 pacientes y el benzoato de bencilo tópico a 19 de 37 pacientes a las 3 semanas del tratamiento. No hubo efectos secundarios graves con ninguno de los tratamientos, aunque el benzoato de bencilo fue más propenso a producir reacciones cutáneas locales. Estos resultados coinciden con los de otro estudio en el que 18 niños de 14 meses a 17 años con sarna o larva migrans cutánea fueron tratados con una dosis única de ivermectina de 150-200 microgramos/kg. Una sola dosis oral curó a 15 pacientes, y tres pacientes con sarna costrosa necesitaron una segunda dosis. Ninguno presentó reacciones adversas importantes.

Wuchereria bancrofti

En un estudio en el que se usaron dosis de 200 o 400 microgramos, con o sin dietilcarbamazina, para la infección por Wuchereria bancrofti, se observó una incidencia de reacciones superior a la media (y mayor con ivermectina que con dietilcarbamazina), pero esto probablemente reflejaba una tasa de éxito inusualmente alta o la gravedad de la infección original. Por razones similares, los tratamientos repetidos tienden a mostrar una disminución en la incidencia de efectos secundarios. Normalmente, síntomas generales como fiebre, debilidad, anorexia, malestar y escalofríos aparecen en una minoría considerable de pacientes durante el primer tratamiento, mientras que al menos un tercio presenta dolor muscular y/o articular. El vértigo, la disnea, la diarrea y las molestias abdominales afectan a pocos pacientes. La gravedad de los efectos secundarios no se relaciona con las concentraciones séricas del fármaco, lo que de nuevo refleja que se deben sobre todo a la destrucción del parásito y no a la toxicidad de la ivermectina.

Estudios controlados con placebo de ivermectina

El vómito, la ataxia y la midriasis son signos cardinales de toxicidad por ivermectina. Se han estudiado la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de dosis altas crecientes de ivermectina en 68 sujetos sanos, en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con las siguientes dosis:

• 30 mg en ayunas
• 60 mg en ayunas
• 90 mg en ayunas
• 120 mg en ayunas, 30 mg después de comer

La ivermectina se toleró, en general, bien. La pupilometría cuantitativa descartó cualquier efecto midriático de la ivermectina. No hubo toxicidad del sistema nervioso asociada a la ivermectina oral en ninguna de las dosis. No se registraron acontecimientos adversos clínicos o de laboratorio graves. Tres de los 51 sujetos que tomaron ivermectina en ayunas notificaron acontecimientos gastrointestinales leves: alteraciones de las heces, náuseas y vómitos; seis notificaron acontecimientos neurológicos leves: cefalea, ansiedad y mareos. No hubo acontecimientos adversos en los sujetos que tomaron 120 mg de ivermectina. La absorción de ivermectina fue aproximadamente 2,5 veces mayor cuando se administró después de una comida rica en grasas.

Sarcoptes scabiei

En una comparación aleatorizada y doble ciego de la eficacia de ivermectina oral y gamma-hexaclorociclohexano tópico, 53 pacientes fueron asignados aleatoriamente a una dosis oral única de ivermectina de 150-200 microgramos/kg y una solución tópica placebo, o a una dosis única de solución tópica de gamma-hexaclorociclohexano al 1% y comprimidos placebo. Los pacientes que no cumplían los criterios de curación clínica a los 15 días, definidos como ausencia tanto de prurito como de lesiones clínicas o reducción a un grado leve de signos y síntomas, repitieron el tratamiento inicial.

De los 53 pacientes, 43 completaron el estudio (19 de los tratados con ivermectina y 24 de los tratados con gamma-hexaclorociclohexano). Tras 15 días, el 74% de los pacientes tratados con ivermectina y el 54% de los tratados con gamma-hexaclorociclohexano fueron considerados curados. A los 29 días, ambos tratamientos fueron igual de eficaces, con tasas de curación del 95% y 96%, respectivamente. Los efectos secundarios fueron leves y transitorios en ambos grupos. Uno de los pacientes tratados con ivermectina presentó hipotensión, uno dolor abdominal, uno vómitos y otro cefalea. No hubo alteraciones en las pruebas de laboratorio rutinarias.

Wuchereria bancrofti

En un estudio doble ciego y controlado con placebo en Ghana, se administraron dosis únicas de ivermectina de 150-200 microgramos/kg y albendazol 400 mg, solos o en combinación, a 1425 personas con infección por Wuchereria bancrofti. De ellas, 340 eran positivas para microfilarias antes del tratamiento. La ivermectina y la ivermectina más albendazol produjeron reducciones estadísticamente significativas en los recuentos medios de microfilarias durante el seguimiento; el efecto de la ivermectina duró más. El albendazol produjo una reducción no significativa. Las reacciones adversas fueron escasas y en su mayoría leves, sin reacciones graves.

Mecanismo de acción

Se ha revisado el modo de acción de la ivermectina. Se ha identificado de forma tentativa como un agonista de los receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA), con inhibición de canales iónicos que controlan conexiones específicas de las células nerviosas. Por tanto, se alteraría el funcionamiento de los canales de cloro en la mayoría de los organismos, causando parálisis y muerte de los parásitos. Se han propuesto varios sitios de acción:

• un sitio agonista postsináptico en el receptor o en su vecindad inmediata;
• un sitio presináptico de activación de la liberación de GABA;
• potenciación de la unión de GABA a su receptor.

Otro mecanismo de acción implica la unión de la ivermectina a la glicoproteína P.

Lactancia

Solo una pequeña cantidad de ivermectina se excreta en la leche materna, y se ha sugerido que no es necesario excluir a las madres lactantes de la quimioterapia masiva con ivermectina.

Efectos secundarios

Entre los antihelmínticos, la ivermectina puede considerarse un fármaco razonablemente seguro y, por lo general, mejor tolerado que la dietilcarbamazina. La experiencia clínica ha mostrado con frecuencia una toxicidad relativamente baja, aunque los efectos secundarios leves, presumiblemente debidos a la muerte de las microfilarias, afectan al menos a un tercio de los pacientes; algunos estudios han sugerido que la activación de neutrófilos puede estar implicada en el desarrollo de estas reacciones. También se ha tolerado bien en combinación, por ejemplo, administrada con albendazol para eliminar gusanos adultos (algo que no se consigue con ivermectina sola), o con dietilcarbamazina para la filariasis bancroftiana.

Desde el principio existió la principal reserva de que la ivermectina tiene una vida media larga y de que podrían aparecer algunos efectos tardíos en ciertas personas. Durante las primeras fases, se recomendó que, en las zonas donde el fármaco se había usado ampliamente, el personal sanitario siguiera observando a los pacientes durante un tiempo por si surgían problemas, pero no se han documentado complicaciones tardías.

Efectos secundarios generales

Los síntomas agudos, a menudo parecidos a los de la gripe o que afectan a la piel, están casi por completo relacionados con la liberación de productos tóxicos y alérgenos por parte de las filarias muertas y pueden afectar a dos tercios de los pacientes; en condiciones en las que este tipo de reacción no aparece, se puede sospechar que el fármaco no está siendo eficaz. Este mecanismo también explica por qué suelen aparecer pronto y, a veces, durante poco tiempo, es decir, justo después de la muerte de las microfilarias. Por razones similares, estos efectos son más intensos en pacientes con recuentos altos de microfilarias.

Aunque los efectos cutáneos a veces son transitorios y aparentemente tolerables, pueden persistir en pacientes que requieren tratamiento a largo plazo, por ejemplo en la oncocercosis, y en esas circunstancias bastan para afectar al cumplimiento del tratamiento.

Se examinaron los efectos de la edad, el sexo, la ronda de dosificación, la hora del día y la distancia al puesto de enfermería sobre la notificación de acontecimientos adversos durante la administración masiva de ivermectina en Achi, al sureste de Nigeria. Hubo un aumento significativo en la notificación de acontecimientos adversos con la edad, pero no con el sexo. Se notificaron menos efectos secundarios cuando la administración comenzó por la noche que cuando comenzó durante el día. No hubo un efecto significativo de las distancias de hasta 1 km en la notificación de acontecimientos adversos. Tanto el cumplimiento como la notificación de acontecimientos adversos fueron menores tras la segunda ronda que tras la primera. Estas variables deberían incluirse en la estandarización de la notificación de acontecimientos adversos.

Efectos secundarios de la ivermectina en el tratamiento de la oncocercosis

Aunque las reacciones adversas tras la ivermectina en la oncocercosis suelen ser menos graves que tras la dietilcarbamazina, siguen afectando a un número significativo de pacientes después de la primera dosis. Con tratamientos posteriores, estas reacciones se vuelven menos frecuentes y menos intensas. La denominada reacción de Mazzotti, habitual tras el tratamiento de Onchocerca volvulus con dietilcarbamazina o ivermectina, se caracteriza por fiebre, taquicardia, hipotensión, adenitis, prurito, artralgia, erupción papular o urticarial y linfedema. Se atribuye a una respuesta inflamatoria del huésped ante la muerte de las microfilarias y tiende a ser más grave en quienes tienen una mayor carga parasitaria. Se estudiaron los papeles de quimioatrayentes, como eotaxina, RANTES y MCP-3, en el reclutamiento de eosinófilos en el lugar de destrucción parasitaria en 13 pacientes con oncocercosis y dos controles antes y después de la ivermectina. Ocho pacientes presentaron reacciones adversas, pero ninguna fue grave. Las reacciones fueron fiebre (54%), prurito (62%), erupción (46%) y linfedema (46%). No hubo hipotensión postural significativa. Se observó expresión endotelial tanto de RANTES como de eotaxina tras la ivermectina, lo que sugiere que estos quimioatrayentes desempeñan un papel importante en el reclutamiento de eosinófilos a la piel durante la destrucción o degeneración parasitaria tras la ivermectina.

Se ha sugerido un papel de la liberación de endosimbiontes bacterianos Wolbachia en la patogenia de la reacción de Mazzotti. Se encontró una buena correlación entre el ADN de Wolbachia, el TNF-alfa sérico y los péptidos antibacterianos calprotectina y calgranulina tras el tratamiento con ivermectina o dietilcarbamazina, lo que apoya el papel de los productos de Wolbachia en la mediación de estas respuestas inflamatorias.

Se realizó una encuesta epidemiológica sobre la endemicidad de la oncocercosis humana y los efectos de la posterior distribución masiva de ivermectina en aldeas de la comunidad Nzerem-Ikpem, en Nigeria. De las 1126 personas estudiadas, 527 dieron positivo en microfilarias cutáneas, 329 presentaban piel de leopardo (caracterizada por despigmentación cutánea focal), 385 tenían nódulos y 167 presentaban acrodermatitis. Hubo efectos secundarios en 362 pacientes (19%): prurito en el 13%, linfedema en las extremidades en el 8,5%, edema facial en el 2%, debilidad en el 4,8%, náuseas y vómitos en el 3,4%, cefalea en el 5,8%, diarrea en el 3,4% y dolores reumáticos en el 3,5%. No hubo reacciones graves.

Efectos secundarios de la ivermectina en el tratamiento de la encefalopatía por Loa loa

Al tratar infecciones por Loa loa a gran escala con ivermectina, parece que la encefalopatía, una complicación muy temida con la dietilcarbamazina, también puede reaparecer, sobre todo en personas con infecciones intensas o de edad avanzada.

Por este motivo, ya no se recomienda el uso masivo de ivermectina en zonas donde la infección por Loa loa es endémica. La ivermectina parece favorecer el paso de microfilarias de Loa loa al líquido cefalorraquídeo (LCR), con un máximo a los 3-5 días, seguido de una intensa reacción alérgica a las microfilarias moribundas. El Comité de Expertos de Mectizan definió un caso confirmado de encefalopatía por Loa loa relacionada con la ivermectina cuando se cumplen dos criterios:

1. encefalopatía con evidencia microscópica de vasculopatía cerebral asociada a microfilarias de Loa loa;
2. inicio de síntomas de alteración de la función del sistema nervioso dentro de los 5 días posteriores al tratamiento con ivermectina, con progresión a coma sin remisión.

Un caso probable de encefalopatía por Loa loa se definió por el cumplimiento de cuatro criterios:

1. coma en una persona previamente sana;
2. inicio de signos neurológicos dentro de los 5 días posteriores al tratamiento con ivermectina, con progresión a coma;
3. microfilaremia inicial de más de 10 000/ml, o de 1000/ml en una muestra de sangre tomada dentro de los 2 meses posteriores al tratamiento;
4. presencia de microfilarias de Loa loa en el LCR.

Las características clínicas más habituales de esta afección son una alteración del estado de conciencia que aparece a los 3-4 días del tratamiento y dura 2-3 días.

No existe consenso sobre el tratamiento adecuado de la encefalopatía por Loa loa asociada a la ivermectina, y se desconoce si la administración conjunta de glucocorticoides aporta algún beneficio. En varios pacientes con reacciones más graves se observaron hemorragias conjuntivales.

Un examen sistemático de las conjuntivas en 1682 pacientes que notificaron alguna reacción adversa mostró que estas hemorragias se correlacionaban estrechamente con los recuentos de microfilarias previos al tratamiento. Este signo puede aparecer a los 2 días del tratamiento y puede ayudar a identificar a pacientes con riesgo de encefalopatía que requieren un seguimiento más estrecho. Aunque la incidencia de estos casos es muy baja (aproximadamente 1 por cada 10 000 pacientes tratados), este efecto secundario grave hace problemática la administración masiva para la infección por Loa loa, así como el tratamiento masivo de la oncocercosis en zonas endémicas de Loa loa. Para ilustrarlo, se han descrito tres casos probables de encefalopatía por Loa loa tras el tratamiento con ivermectina para la oncocercosis. Los tres eran hombres jóvenes tratados con ivermectina 150 microgramos/kg en una campaña de tratamiento masivo contra la oncocercosis.

• Un hombre sano de 26 años desarrolló síntomas neurológicos consistentes en incapacidad para mantenerse en pie o comer y rigidez de cuello al tercer día. Al cuarto día, tuvo dificultad para tragar y hablar. Al quinto día, no podía hablar y presentaba incontinencia urinaria. Se le administraron dexametasona, diazepam, furosemida y atropina. Al sexto día entró en coma. Al noveno día presentó fiebre alta y recibió penicilina y alimentación por sonda. Su estado empeoró gradualmente y falleció el día 21. Los recuentos séricos de microfilarias el día 13 después del tratamiento seguían siendo altos (3600/ml), y se encontraron Loa loa vivos (10/ml) en el LCR.
• Un hombre de 32 años con alcoholismo tenía un recuento sérico de microfilarias muy alto antes del tratamiento (50 000/ml). Tras iniciar la ivermectina, quedó postrado en cama y no hablaba. Al tercer día desarrolló fiebre, posiblemente atribuida a malaria, y fue tratado con cloroquina. Al cuarto día no podía mantenerse en pie y alternaba estados de inquietud y somnolencia; su LCR contenía microfilarias vivas de Loa loa. Se volvió más incoherente e inquieto y presentó un reflejo de prensión marcado. Más tarde ese mismo día desarrolló hipertonía espástica. Al quinto día presentó incontinencia y seguía sin hablar. En los días siguientes mejoró gradualmente y, cuatro meses después, no presentaba anomalías neurológicas, aunque sus familiares notaron un cambio en su comportamiento: estaba mucho más calmado que antes. Un electroencefalograma el día 15 mostró descargas difusas periódicas de gran amplitud durante la hiperventilación y, el día 146, un trazado asimétrico con actividad focal en la región parieto-occipital derecha, que empeoraba con la hiperventilación. El día 233, el electroencefalograma era normal.
• Un hombre sano de 18 años recibió ivermectina. Al segundo día no pudo trabajar y se quedó en casa. Al tercer día fue encontrado inconsciente en la cama, con incontinencia urinaria y fecal. Al cuarto día no se movía y no presentaba sensibilidad al dolor. Había hipertonía en los brazos con un marcado fenómeno de rueda dentada. En el quinto y sexto días presentó movimientos oscilatorios horizontales de los globos oculares, pero por lo demás parecía mejorar. Al séptimo día pudo mantenerse sentado en la cama con ayuda y pronunció varias frases. Realizaba movimientos voluntarios lentos, y su fuerza muscular y sensibilidad volvieron a la normalidad, aunque el fenómeno de rueda dentada persistía. Fue recuperándose gradualmente en las semanas siguientes. A los 5 meses, la exploración neurológica era normal, pero aún se quejaba de cefaleas y amnesia episódica. Los recuentos séricos de microfilarias previos al tratamiento eran altos (152 940/ml), y el LCR recogido al cuarto día contenía microfilarias vivas de Loa loa. Un electroencefalograma el día 19 mostró actividad theta monomórfica difusa, paroxística y espontánea, de 2-3 segundos de duración. Un electroencefalograma el día 105 mostró mejoría, aunque persistían anomalías focales en la región occipital izquierda. El día 159 habían desaparecido todas las anomalías registradas previamente.

Efectos secundarios por órganos y sistemas

Cardiovascular

Puede aparecer taquicardia en decúbito y ortostática con hipotensión postural; en un estudio amplio, estos efectos se observaron en tres de 40 pacientes. En otro, se detectó hipotensión en 13 de 69 casos, aunque en algunas series no se observaron estos efectos. Un estudio comunitario a gran escala en Ghana registró hipotensión solo en 37 de casi 15 000 pacientes tratados. A veces también se observan cambios electrocardiográficos transitorios.

Respiratorio

En el tratamiento de la filariasis por Wuchereria bancrofti, se evaluó la función respiratoria en 23 pacientes con dosis únicas de hasta 200 microgramos/kg; hubo una caída transitoria pero significativa de la capacidad vital alrededor de 24-30 horas después de la administración, aparentemente debida a broncodilatación. La disnea manifiesta ocurrió en el 2% de los casos del estudio citado. En otros estudios, algunos pacientes desarrollaron tos transitoria, y en otros se observaron focos neumónicos en la radiografía de tórax.

Sistema nervioso

La cefalea y el vértigo son muy frecuentes e incluso habituales como parte de la reacción pseudogripal a la ivermectina.

Se registró una reacción llamativa en una pequeña población española hospitalizada de personas mayores tratadas por escabiosis con una dosis única de ivermectina (150-200 microgramos/kg). En 6 meses fallecieron 15 de los 47 pacientes. Todas las personas que murieron presentaron un cambio brusco de comportamiento, con letargo, anorexia y decaimiento antes del fallecimiento. Este efecto podría haber sido un artefacto debido a alguna causa externa, y llama la atención que otros grupos que utilizan este tratamiento para la escabiosis no hayan notificado reacciones similares.

Sistemas sensoriales

Una exploración oftalmológica cuidadosa revela un aumento notable del número de microfilarias en la cámara anterior del ojo en una minoría significativa de pacientes, y durante el tratamiento puede aparecer un nuevo infiltrado inflamatorio en zonas de la retina ya dañadas. Sin embargo, no se han documentado secuelas oculares permanentes. La mayoría de los demás síntomas oculares, incluidos el edema y la inflamación local, corresponden a la infección primaria.

Se han registrado hemorragias conjuntivales en pacientes que viven en zonas endémicas de loiasis. Aunque la ivermectina suele tolerarse bien, estos pacientes presentaron reacciones adversas graves tras tomarla, incluida una encefalopatía similar a la observada tras el tratamiento con dietilcarbamazina. En retrospectiva, estos casos tenían una microfilaremia alta por Loa loa y microfilarias de Loa loa en el LCR. Los autores sugirieron que la ivermectina podría haber favorecido el paso de las microfilarias al LCR. En un estudio posterior con 1682 pacientes con loiasis tratados con ivermectina 150 microgramos/kg, se encontraron hemorragias conjuntivales en 41, nueve de los cuales habían recibido previamente un fármaco microfilaricida. La microfilaremia media inicial por Loa loa fue de 14 900 microfilarias/ml (rango 0-182 400), frente a 14,5 microfilarias/ml (rango 0-97 600) en quienes no presentaban hemorragia conjuntival. Además, el sexo masculino y la microfilaremia por Dipalonema perstans se asociaron con hemorragias conjuntivales. Hubo una relación estrecha entre hemorragias conjuntivales y lesiones retinianas. A partir de la observación de tres pacientes que desarrollaron coma tras la ivermectina, los autores sugirieron que las lesiones retinianas podrían reflejar lo que ocurre en la circulación cerebral de pacientes con alta microfilaremia por Loa loa y problemas neurológicos tras la ivermectina.

Hematológico

Cuando 28 pacientes sudaneses fueron tratados con una dosis única de ivermectina para la oncocercosis, desarrollaron un tiempo de protrombina prolongado, que siguió aumentando de forma significativa durante las 4 semanas siguientes; no hubo cambios en otros parámetros de coagulación. Al cabo de un mes, dos pacientes desarrollaron hematomas que continuaron aumentando durante 31 días. Ambos recibieron ivermectina 150 microgramos/kg. Uno recibió una transfusión; la inflamación se resolvió en ambos casos en una semana. Durante un tiempo, se consideró que los cambios en el tiempo de protrombina observados en algunos casos podían suponer un problema potencial; trabajos más recientes sugieren que la prolongación del tiempo de protrombina es apenas mayor que con placebo y que, en realidad, la ivermectina solo tiene un efecto leve sobre el metabolismo de la vitamina K y poco efecto sobre la coagulación. Sin embargo, se ha observado linfadenitis en algunos pacientes. En un estudio guatemalteco sobre el tratamiento semestral de la población para erradicar la infección por Onchocerca volvulus, se registró edema de las extremidades superiores en casi el 20% de los casos tratados por primera vez.

Gastrointestinal

En las fases avanzadas de la hiperinfección por Strongyloides, puede desarrollarse íleo, lo que dificulta la absorción de los medicamentos por vía oral.

Un hombre afrocaribeño de 39 años con linfoma de células T en estadio IVB debido a infección por el virus linfotrópico humano de células T tipo 1 (HTLV-1) presentó hiperinfección invasiva por Strongyloides que no respondió a ivermectina oral más albendazol debido al íleo concomitante. Fue tratado con dos dosis de 6 mg de una formulación veterinaria de ivermectina por vía subcutánea. No hubo efectos secundarios, salvo dolor en el lugar de la inyección.

Tracto urinario

La proteinuria es poco frecuente, pero se ha descrito; se detectó 14 días después de una dosis única y desapareció durante el seguimiento.

Las observaciones de que la proteinuria y la hematuria pueden aparecer en pacientes con filariasis bancroftiana y loiasis, y de que pueden empeorar tras el tratamiento con dietilcarbamazina o ivermectina, llevaron a estudiar la función renal en pacientes con oncocercosis antes y después del tratamiento con ivermectina.

Se estudió la aparición de alteraciones renales en un estudio poblacional en una aldea mesoendémica (40% portadores de microfilarias), en un grupo de pacientes con forma generalizada o hiperreactiva de oncocercosis y en 46 pacientes tratados con una dosis única oral de ivermectina de 150 microgramos/kg. Todos los individuos de los tres grupos fueron examinados clínicamente y se les realizaron raspados cutáneos, pruebas serológicas para oncocercosis y nodulectomía, cuando procedía. También se hicieron pruebas de malaria, esquistosomiasis, nematodos intestinales, hepatitis B y determinaciones séricas de glucosa, creatinina, IgE y electroforesis.

En la orina se analizaron eritrocitos, leucocitos, proteínas, nitritos, pH, glucosa, cuerpos cetónicos, urobilinógeno y creatinina. Todos los pacientes se sometieron a ecografía renal. No hubo diferencias en la función renal ni en la ecografía entre pacientes con y sin oncocercosis. La concentración urinaria elevada de proteínas (más de 70 mg/g de creatinina) fue común y apareció en el 47% de los pacientes con oncocercosis y en el 63% de los pacientes sin oncocercosis. En los 46 pacientes tratados para la oncocercosis con una dosis única de 150 microgramos/kg se observó un aumento ligero pero significativo de proteínas totales en orina a los 2 y 5 días, especialmente en 16 pacientes con altos recuentos previos de microfilarias cutáneas. Las alteraciones fueron leves y sin importancia clínica. Ni la oncocercosis ni el tratamiento con ivermectina se asociaron con alteraciones de la función renal.

Piel

Con la ivermectina es frecuente cierto grado de prurito, dolor o sensación de quemazón, y también pueden aparecer erupciones o edema cutáneo, mientras que las afecciones cutáneas previas de este tipo pueden empeorar. La piel sobre los hematomas puede sufrir decoloración. La inflamación de las extremidades y del rostro, al igual que los síntomas dermatológicos, probablemente sea una reacción a los productos de degradación del helminto.

Los pacientes con afectación cutánea grave ("sowda") como manifestación de la oncocercosis pueden experimentar un empeoramiento transitorio del cuadro, pero la evolución es favorable y es menos probable que vuelvan a presentar el mismo problema si más adelante es necesario repetir el tratamiento.

Las erupciones y la inflamación de los ganglios linfáticos parecen ser más frecuentes en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) que toman ivermectina.

Musculoesquelético

El dolor articular o óseo es frecuente, pero suele ser leve; en un estudio, la mialgia apareció en el 33% de los casos y la artralgia en el 33%.

Sistema reproductor

En algunos pacientes puede aparecer orquitis o epididimitis con sensibilidad escrotal como manifestación de la reacción aguda a la muerte del parásito.