Augmentin (Amoxicilina Y Clavulanato)

La amoxicilina con clavulanato potásico es una combinación fija de trihidrato de amoxicilina (un antibiótico aminopenicilínico) y la sal potásica del ácido clavulánico (un inhibidor de las beta-lactamasas). El ácido clavulánico amplía de forma sinérgica el espectro de actividad de la amoxicilina frente a muchas cepas bacterianas productoras de beta-lactamasa.

Indicaciones

La amoxicilina con clavulanato potásico se utiliza por vía oral para tratar infecciones del tracto respiratorio inferior, otitis media, sinusitis, infecciones de la piel y tejidos blandos, e infecciones del tracto urinario causadas por microorganismos sensibles. También se ha utilizado por vía oral para tratar el chancroide y la gonorrea causados por microorganismos sensibles.

Se usa principalmente para tratar infecciones causadas por cepas sensibles productoras de beta-lactamasa de Moraxella catarrhalis (antes Branhamella catarrhalis), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella y Staphylococcus aureus.

Aunque la amoxicilina con clavulanato potásico también puede ser eficaz para tratar infecciones causadas por microorganismos no productores de beta-lactamasa sensibles a la amoxicilina sola, la mayoría de los médicos consideran preferible usar una aminopenicilina sola en esos casos. Por eso, la amoxicilina con clavulanato potásico suele reservarse para infecciones causadas, o con sospecha de estar causadas, por microorganismos productores de beta-lactamasa cuando una aminopenicilina sola no sería eficaz.

Antes de iniciar el tratamiento con amoxicilina con clavulanato potásico, deben obtenerse muestras adecuadas para identificar el microorganismo causante y realizar pruebas de sensibilidad in vitro.

El tratamiento con amoxicilina con clavulanato potásico puede iniciarse mientras se esperan los resultados de las pruebas de sensibilidad si se considera que la infección está causada por bacterias productoras de beta-lactamasa sensibles al medicamento, pero debe suspenderse si se confirma que el microorganismo es resistente. Si la infección está causada por microorganismos no productores de beta-lactamasa sensibles a aminopenicilinas, algunos médicos recomiendan cambiar, por lo general, a una aminopenicilina sola, salvo que esto no resulte práctico.

Infecciones bacterianas aeróbicas grampositivas

La amoxicilina con clavulanato potásico ha sido eficaz cuando se administra por vía oral a adultos y niños para tratar abscesos, celulitis e impétigo causados por Staphylococcus aureus y S. epidermidis sensibles, productores o no de penicilinasa, Streptococcus pyogenes (estreptococos beta-hemolíticos del grupo A) o Corynebacterium. Los resultados de varios estudios controlados indican que la amoxicilina con clavulanato potásico es tan eficaz como cefaclor para tratar estas infecciones.

Sin embargo, las penicilinas naturales suelen ser el tratamiento de elección para las infecciones causadas por estafilococos no productores de penicilinasa o por estreptococos beta-hemolíticos del grupo A, y las penicilinas resistentes a la penicilinasa son el tratamiento de elección para las infecciones causadas por estafilococos sensibles productores de penicilinasa. La amoxicilina con clavulanato potásico no debe usarse para infecciones causadas por estafilococos resistentes a meticilina, aunque las pruebas in vitro puedan indicar sensibilidad.

Infecciones bacterianas aeróbicas gramnegativas

Infecciones por Haemophilus

La amoxicilina con clavulanato potásico ha sido, por lo general, eficaz en adultos y niños para tratar otitis media o infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, como bronconeumonía, sinusitis y exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, causadas por cepas sensibles de H. influenzae. Algunos médicos sugieren que es un fármaco de elección para el tratamiento antiinfeccioso empírico de la otitis media y la sinusitis en comunidades con alta incidencia de H. influenzae o M. catarrhalis resistentes a ampicilina, y para infecciones que no responden a otros tratamientos.

Chancroide

La amoxicilina con clavulanato potásico por vía oral (500 mg de amoxicilina y 125 o 250 mg de ácido clavulánico cada 8 horas durante 7 días) ha sido eficaz para tratar el chancroide (úlceras genitales causadas por H. ducreyi). El tiempo medio de cicatrización completa de las úlceras con este tratamiento ha sido de 6,5 a 11,4 días, y los bubones suelen resolverse en 4 semanas. Sin embargo, no está incluida en las recomendaciones actuales en España para el tratamiento del chancroide; los regímenes preferidos suelen incluir una dosis única oral de azitromicina, una dosis única intramuscular (IM) de ceftriaxona, un tratamiento de 3 días con ciprofloxacino oral o 7 días con eritromicina oral.

Infecciones por Moraxella catarrhalis

Las infecciones por M. catarrhalis productoras de beta-lactamasa se han notificado con una frecuencia creciente. Este microorganismo se reconoce actualmente como una causa frecuente de otitis media y sinusitis maxilar en niños, y de bronquitis y neumonía en adultos, especialmente en quienes tienen enfermedad pulmonar crónica. En raras ocasiones se han descrito septicemia, endocarditis, uretritis, meningitis, oftalmía neonatal y conjuntivitis causadas por M. catarrhalis.

La amoxicilina con clavulanato potásico ha sido generalmente eficaz para tratar infecciones del tracto respiratorio superior e inferior causadas por M. catarrhalis, y muchos médicos la consideran un fármaco de elección en estas infecciones. También ha sido eficaz para tratar la otitis media aguda y la sinusitis maxilar aguda causadas por M. catarrhalis. En varios estudios controlados, fue más eficaz que cefaclor en el tratamiento empírico de la otitis media aguda en niños de 2 meses a 12 años.

Aunque los efectos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes con amoxicilina con clavulanato potásico que con cefaclor, la primera parece ser más activa frente a M. catarrhalis productor de beta-lactamasa. Algunos médicos sugieren que es un fármaco de elección para el tratamiento empírico de la otitis media y la sinusitis en comunidades con alta incidencia de M. catarrhalis productora de beta-lactamasa.

Gonorrea

La amoxicilina con clavulanato potásico se ha utilizado por vía oral con cierto éxito para tratar la gonorrea no complicada causada por cepas productoras de penicilinasa de N. gonorrhoeae (PPNG) o por cepas no productoras. Regímenes con una dosis oral única de 3 g de amoxicilina y 125-500 mg de ácido clavulánico, con o sin 1 g de probenecid oral, han sido eficaces en algunos casos de gonorrea no complicada causada por PPNG o por cepas no productoras de penicilinasa.

Sin embargo, se han notificado fracasos terapéuticos con estos regímenes de dosis única en infecciones causadas por PPNG, aunque en algunos casos las pruebas in vitro indicaban sensibilidad. Las penicilinas, incluida la amoxicilina con clavulanato potásico, no están incluidas en las recomendaciones actuales en España para el tratamiento de la gonorrea.

Infecciones del tracto urinario

La amoxicilina con clavulanato potásico ha sido generalmente eficaz por vía oral en adultos y niños para tratar infecciones urinarias no complicadas o complicadas causadas por microorganismos sensibles, como E. coli, Klebsiella, Enterobacter o P. mirabilis. Aunque la mayoría de las cepas de Enterobacter son resistentes in vitro, el medicamento ha sido eficaz en algunos casos.

Dado que es activa in vitro frente a muchos patógenos urinarios resistentes a aminopenicilinas, algunos médicos sugieren que esta combinación puede preferirse a ampicilina o amoxicilina solas como tratamiento inicial. Aun así, se necesitan más estudios para evaluar su eficacia relativa frente a otros antiinfecciosos (p. ej., cotrimoxazol).

Otras infecciones bacterianas aeróbicas gramnegativas

Se ha utilizado en infecciones causadas por Eikenella corrodens o Pasteurella multocida.

Infecciones bacterianas anaeróbicas y mixtas aeróbicas-anaeróbicas

Se ha utilizado con cierto éxito en un número limitado de pacientes para infecciones anaeróbicas y mixtas, incluidas infecciones intraabdominales y ginecológicas como endometritis, salpingitis, celulitis pélvica y enfermedad inflamatoria pélvica aguda.

Aunque ha sido eficaz, algunos médicos consideran que hacen falta más estudios para evaluar su eficacia y confirmar si las concentraciones séricas y tisulares alcanzadas tras la administración oral son adecuadas para tratar estas infecciones.

Otitis media

Se utiliza para tratar la otitis media aguda (OMA) causada por S. pneumoniae, H. influenzae (incluidas cepas productoras de beta-lactamasa) o M. catarrhalis (incluidas cepas productoras de beta-lactamasa). La amoxicilina suele considerarse el tratamiento de primera elección para la OMA, salvo que se sospeche infección por bacterias productoras de beta-lactamasa resistentes, en cuyo caso se recomienda amoxicilina con clavulánico.

La guía pediátrica española y otros médicos indican que, a pesar del aumento de cepas multirresistentes de S. pneumoniae y de la presencia de H. influenzae o M. catarrhalis productoras de beta-lactamasa en muchas comunidades, la amoxicilina sigue siendo el antiinfeccioso de primera elección para la OMA no complicada, por su alta eficacia, su espectro estrecho, su buena distribución en el líquido del oído medio, su buena tolerancia y su bajo coste.

La amoxicilina, especialmente en dosis de 80-90 mg/kg/día, suele ser eficaz para tratar la OMA causada por S. pneumoniae, incluidas cepas con sensibilidad intermedia a las penicilinas, y también suele ser eficaz frente a la mayoría de las cepas de H. influenzae.

La amoxicilina con clavulánico en dosis altas, la cefuroxima axetilo oral o la ceftriaxona intramuscular se recomiendan para tratar la OMA persistente o recurrente en pacientes que no responden al tratamiento previo, incluida la amoxicilina en dosis habituales o altas.

En pacientes con tratamiento antiinfeccioso reciente, se recomienda amoxicilina en dosis altas, amoxicilina con clavulánico en dosis altas o cefuroxima axetilo oral. Para más información sobre el tratamiento y la profilaxis de la OMA, ver Usos: Otitis Media en la Declaración General de Aminopenicilinas 8:12.16.08.

Faringitis y amigdalitis

Aunque no es el medicamento de elección para tratar la faringitis y la amigdalitis causadas por S. pyogenes, la amoxicilina con clavulánico es una de las alternativas recomendadas para pacientes sintomáticos con múltiples episodios recurrentes documentados causados por S. pyogenes. Las penicilinas naturales (10 días de penicilina V oral o una dosis única IM de penicilina G benzatina) son el tratamiento de elección para la faringitis y la amigdalitis estreptocócicas, aunque la amoxicilina oral suele usarse en niños pequeños por su sabor más aceptable.

Si los signos y síntomas de faringitis reaparecen poco después del tratamiento inicial, en cuestión de semanas, y se detecta S. pyogenes, se indica retratamiento con el régimen original u otro de elección. Si hay dudas sobre el cumplimiento de un tratamiento oral de 10 días, debe utilizarse penicilina G benzatina intramuscular para el retratamiento.

Algunos médicos sugieren usar fármacos alternativos, como amoxicilina con clavulánico, clindamicina o macrólidos, para el retratamiento. Cuando hay múltiples episodios recurrentes a lo largo de meses o años, puede ser difícil distinguir entre verdaderas infecciones por S. pyogenes y un estado de portador crónico con episodios repetidos de faringitis no estreptocócica, por ejemplo viral, para los que normalmente no se indica tratamiento.

No se recomienda una profilaxis antiinfecciosa continua para prevenir recurrencias, salvo en pacientes con antecedentes de fiebre reumática; en su lugar, algunos médicos recomiendan un régimen alternativo.

Aunque no hay estudios clínicos controlados que evalúen su eficacia, la práctica clínica española considera que los pacientes sintomáticos con múltiples episodios recurrentes documentados de faringitis por S. pyogenes pueden recibir amoxicilina con clavulánico oral, clindamicina oral o penicilina G benzatina IM (con o sin rifampicina oral). Para más información, ver Faringitis y Amigdalitis en las Infecciones por Streptococcus pyogenes: Declaración General de Penicilinas Naturales 8:12.16.04.

Dosificación y administración

Reconstitución y administración

La amoxicilina con clavulanato potásico se administra por vía oral. Los comprimidos masticables deben masticarse completamente antes de tragarlos. También se ha administrado por vía intravenosa (IV), pero actualmente no hay una forma parenteral disponible en España. La absorción gastrointestinal no se ve afectada por los alimentos con las preparaciones orales convencionales, por lo que pueden administrarse con o sin comida. Aun así, tomarlas con las comidas puede reducir los efectos adversos gastrointestinales.

Los comprimidos de liberación prolongada deben administrarse al comienzo de una comida para mejorar la absorción gastrointestinal y reducir los efectos adversos. La absorción de amoxicilina disminuye en ayunas y la de clavulanato se reduce cuando se administra con comidas grasas.

El polvo para suspensión oral debe reconstituirse en el momento de la dispensación añadiendo la cantidad de agua especificada para preparar suspensiones con 125 mg de amoxicilina y 31,25 mg de ácido clavulánico por 5 mL, 200 mg de amoxicilina y 28,5 mg de ácido clavulánico por 5 mL, 250 mg de amoxicilina y 62,5 mg de ácido clavulánico por 5 mL, o 600 mg de amoxicilina y 42,9 mg de ácido clavulánico por 5 mL.

Después de agitar suavemente para soltar el polvo, se añade el agua en dos veces y se agita bien tras cada adición. La suspensión debe agitarse antes de cada toma.

Dosificación

La dosificación suele expresarse en función del contenido de amoxicilina de la combinación fija. Aunque el producto comercial contiene amoxicilina como trihidrato y/o sal sódica, y ácido clavulánico como sal potásica, la potencia de la amoxicilina se calcula sobre base anhidra y la del clavulanato en términos de ácido clavulánico.

Está disponible como polvo para suspensión oral con proporciones 4:1, 7:1 o 14:1 de amoxicilina a ácido clavulánico; comprimidos masticables con proporción 4:1 o 7:1; comprimidos recubiertos con película con proporción 2:1 o 4:1; comprimidos ranurados con proporción 7:1; y comprimidos de liberación prolongada con proporción 16:1.

No deben considerarse intercambiables los polvos para suspensión oral que contienen distintas cantidades de ácido clavulánico. La suspensión con 600 mg de amoxicilina y 42,9 mg de ácido clavulánico por 5 mL (Augmentin ES-600®) está indicada solo para el tratamiento de la otitis media aguda persistente o recurrente en pacientes pediátricos de 3 meses a 12 años; su seguridad y eficacia no están establecidas en lactantes menores ni en adolescentes y adultos.

Los comprimidos recubiertos con película que contienen 250 mg de amoxicilina también contienen 125 mg de ácido clavulánico, mientras que los comprimidos masticables con 250 mg de amoxicilina contienen 62,5 mg de ácido clavulánico, por lo que no deben considerarse intercambiables. Además, los comprimidos recubiertos con película de 250 y 500 mg contienen la misma cantidad de ácido clavulánico; por eso, dos comprimidos de 250 mg no equivalen a uno de 500 mg. Los comprimidos de liberación prolongada contienen proporciones distintas, por lo que no son equivalentes a los convencionales ni a los masticables.

Los niños con un peso inferior a 40 kg no deben recibir comprimidos recubiertos de 250 mg debido a la mayor dosis de ácido clavulánico.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de los comprimidos de liberación prolongada en pacientes pediátricos menores de 16 años. En adultos, la dosis oral habitual es un comprimido recubierto de 250 mg (250 mg de amoxicilina y 125 mg de clavulánico) cada 8 horas o un comprimido recubierto de 500 mg cada 12 horas. Para infecciones graves o del tracto respiratorio, la dosis es un comprimido de 500 mg cada 8 horas o un comprimido ranurado de 875 mg cada 12 horas.

Como alternativa, los adultos con dificultad para tragar pueden recibir suspensión oral con 125 o 250 mg de amoxicilina/5 mL en lugar del comprimido de 500 mg, o suspensión con 200 o 400 mg/5 mL en lugar del comprimido ranurado de 875 mg. La dosis habitual de los comprimidos de liberación prolongada para la sinusitis bacteriana aguda en mayores de 16 años es de 2 comprimidos (cada uno con 1 g de amoxicilina y 62,5 mg de clavulánico) cada 12 horas durante 10 días.

Para la neumonía adquirida en la comunidad en mayores de 16 años, se recomiendan 2 comprimidos (cada uno con 1 g de amoxicilina y 62,5 mg de clavulánico) cada 12 horas durante 7 a 10 días. No es necesario ajustar la dosis de los comprimidos de liberación prolongada solo por la edad en pacientes geriátricos.

Dosificación pediátrica

Los niños con un peso igual o superior a 40 kg pueden recibir la dosis oral habitual de adultos. En neonatos y lactantes menores de 12 semanas, la dosis es de 30 mg/kg/día de amoxicilina en dosis divididas cada 12 horas.

Dado que la experiencia con la suspensión oral de 200 mg de amoxicilina/5 mL es limitada en este grupo, el fabricante recomienda utilizar la suspensión con 125 mg de amoxicilina/5 mL en neonatos y lactantes menores de 12 semanas.

Para sinusitis, infecciones del tracto respiratorio inferior y otras infecciones más graves en pacientes pediátricos de 12 semanas o más, la dosis habitual es de 45 mg/kg/día de amoxicilina dividida cada 12 horas, administrada como suspensión con 200 o 400 mg de amoxicilina/5 mL, o como comprimidos masticables con 200 o 400 mg de amoxicilina.

Como alternativa, en este grupo puede administrarse 40 mg/kg/día dividido cada 8 horas como suspensión con 125 o 250 mg de amoxicilina/5 mL, o como comprimidos masticables con 125 o 250 mg de amoxicilina.

Para tratar infecciones menos graves en pacientes pediátricos de 12 semanas o más, la dosis habitual de amoxicilina con clavulanato potásico es de 25 mg/kg/día de amoxicilina en dosis divididas cada 12 horas, administrada como suspensión oral con 200 o 400 mg de amoxicilina/5 mL o como comprimidos masticables con 200 o 400 mg de amoxicilina.

Como alternativa, las infecciones menos graves en este grupo de edad pueden tratarse con una dosis de 20 mg/kg/día de amoxicilina en dosis divididas cada 8 horas, administrada como suspensión oral con 125 o 250 mg de amoxicilina/5 mL o como comprimidos masticables con 125 o 250 mg de amoxicilina.

Otitis media

Para el tratamiento de la otitis media aguda (OMA) en pacientes pediátricos, la amoxicilina con clavulanato potásico se administra por lo general en una dosis de 40-45 mg/kg/día de amoxicilina, repartida en 2 o 3 dosis durante 10 días.

La amoxicilina con clavulanato potásico también se ha administrado en una dosis de 80-90 mg/kg/día de amoxicilina, repartida en 2 o 3 dosis, para el tratamiento de la OMA en pacientes pediátricos.

Las guías pediátricas españolas y algunos médicos sugieren considerar la dosis más alta para tratar la OMA, especialmente en pacientes con infecciones conocidas o sospechadas por Streptococcus pneumoniae con sensibilidad reducida a penicilinas; en pacientes con fracaso del tratamiento inicial o con OMA persistente o recurrente tras el tratamiento con amoxicilina o con amoxicilina en dosis altas; y en pacientes que han recibido tratamiento antiinfeccioso en los meses previos.

Si la amoxicilina con clavulanato potásico se administra en la dosis más alta para tratar la OMA en pacientes pediátricos, deben utilizarse formulaciones comerciales con una proporción 7:1 o 14:1 de amoxicilina a ácido clavulánico, ya que estas formulaciones aportan una dosis diaria menor de clavulanato potásico y reducen el riesgo de efectos adversos gastrointestinales asociados a este componente. Cuando se utiliza la suspensión oral que contiene 600 mg de amoxicilina y 42,9 mg de ácido clavulánico por 5 mL para tratar la OMA persistente o recurrente en pacientes pediátricos con un peso inferior a 40 kg, la dosis habitual es de 90 mg/kg/día de amoxicilina en dosis divididas cada 12 horas durante 10 días.

Faringitis y amigdalitis

Si se utiliza amoxicilina con clavulanato potásico para tratar a pacientes sintomáticos con múltiples episodios recurrentes de faringitis confirmada por Streptococcus pyogenes (estreptococos beta-hemolíticos del grupo A) (ver Usos: Faringitis y Amigdalitis), la guía española suele recomendar que los niños reciban 40 mg/kg/día de amoxicilina (máximo 750 mg al día), repartidos en 3 dosis iguales durante 10 días.

Los adultos deben recibir amoxicilina con clavulanato potásico en una dosis de 500 mg de amoxicilina dos veces al día durante 10 días; en la práctica española, esta dosis suele citarse aunque no se haya estudiado específicamente en adultos y se base en la extrapolación de la dosis pediátrica.

Dosificación en insuficiencia renal y hepática

En pacientes con insuficiencia renal, las dosis o la frecuencia de administración de amoxicilina y clavulanato potásico deben ajustarse según el grado de insuficiencia renal.

Algunos médicos consideran que no es necesario modificar la dosis habitual en adultos con un aclaramiento de creatinina superior a 30 mL/minuto. Según este criterio, los adultos con un aclaramiento de creatinina de 15-30 mL/minuto deben recibir la dosis habitual de las presentaciones convencionales del fármaco cada 12-18 horas; los adultos con un aclaramiento de creatinina de 5-15 mL/minuto, la dosis habitual cada 20-36 horas; y los adultos con un aclaramiento de creatinina inferior a 5 mL/minuto, la dosis habitual cada 48 horas.

Sin embargo, otros médicos recomiendan evitar el uso de amoxicilina y clavulanato potásico en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/minuto hasta que haya más datos sobre el uso del fármaco en estos pacientes. Algunos también sugieren que los adultos sometidos a hemodiálisis reciban un comprimido de 500 mg que contiene 500 mg de amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico a mitad de cada periodo de diálisis y otro comprimido de 500 mg después de cada sesión de diálisis.

La farmacocinética de los comprimidos de liberación prolongada de amoxicilina y clavulanato potásico no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, y el fabricante indica que esta presentación está contraindicada en pacientes con insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/minuto y en aquellos sometidos a hemodiálisis).

Los comprimidos de liberación prolongada deben administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, y la función hepática debe controlarse con frecuencia.

Precauciones

Efectos adversos

Los efectos adversos descritos con amoxicilina y clavulanato potásico suelen estar relacionados con la dosis y son parecidos a los observados con amoxicilina sola. Para más información sobre los efectos adversos notificados con amoxicilina y otras aminopenicilinas, consulte Precauciones en la Declaración General de Aminopenicilinas 8:12.16.08. Salvo por los efectos gastrointestinales, que se han comunicado con más frecuencia con amoxicilina y clavulanato potásico que con amoxicilina sola, la frecuencia y la gravedad de los efectos adversos observados con las combinaciones a dosis fija suelen ser similares a las de amoxicilina sola.

Los fabricantes indican que los efectos adversos descritos con amoxicilina y clavulanato potásico por vía oral suelen ser leves y transitorios, y que han obligado a suspender el tratamiento en menos del 3% de los pacientes que recibieron el fármaco. Los efectos gastrointestinales son las reacciones adversas más frecuentes con amoxicilina y clavulanato potásico por vía oral.

Se ha descrito diarrea o heces blandas en aproximadamente el 9% de los pacientes tratados con el fármaco, y náuseas y vómitos en el 1-5% de los pacientes. También se han comunicado molestias abdominales, anorexia, flatulencia, dispepsia, gastritis, estomatitis, glositis, lengua negra o vellosa y enterocolitis.

La frecuencia de náuseas y vómitos parece estar relacionada con la dosis de ácido clavulánico, ya que estos efectos se han observado en hasta el 40% de los pacientes cuando se utilizó una dosis de 250 mg de ácido clavulánico en lugar de 125 mg junto con amoxicilina.

Tomar amoxicilina y clavulanato potásico por vía oral con las comidas parece reducir la frecuencia y la intensidad de los efectos adversos gastrointestinales, por lo que conviene indicar a los pacientes que lo tomen con una comida o un tentempié.

La diarrea y la colitis asociadas a Clostridium difficile (también conocida como colitis seudomembranosa asociada a antibióticos), causadas por clostridios productores de toxinas, pueden aparecer durante el tratamiento con amoxicilina y clavulanato potásico o después de suspenderlo.

La colitis puede variar desde formas leves hasta cuadros potencialmente mortales. Los casos leves pueden mejorar solo con la suspensión del fármaco, pero en los casos moderados o graves el diagnóstico y el manejo deben incluir estudios bacteriológicos adecuados y tratamiento con líquidos, electrolitos y proteínas según esté indicado; en raras ocasiones, puede considerarse necesaria una sigmoidoscopia cuidadosa (u otra exploración endoscópica apropiada). Si la colitis es grave o no mejora tras suspender el fármaco, debe administrarse el tratamiento antiinfeccioso adecuado (por ejemplo, metronidazol por vía oral o vancomicina).

Se han descrito exantema y urticaria en aproximadamente el 3% de los pacientes tratados con amoxicilina y clavulanato potásico. Otros efectos adversos comunicados en el 1% o menos de los pacientes incluyen vaginitis candidiásica, mareo, cefalea, fiebre y trombocitosis leve. También se han observado aumentos moderados de las concentraciones séricas de AST (SGOT) o ALT (SGPT), fosfatasa alcalina o bilirrubina en pacientes que recibieron amoxicilina y clavulanato potásico. La disfunción hepática se ha observado con más frecuencia en pacientes de edad avanzada, en hombres o en quienes reciben tratamientos prolongados con el fármaco.

Los hallazgos histológicos en biopsias hepáticas han consistido en cambios predominantemente colestásicos, hepatocelulares o mixtos colestásico-hepatocelulares. Las manifestaciones de disfunción hepática pueden aparecer durante el tratamiento o varias semanas después de suspender amoxicilina y clavulanato potásico, y por lo general son reversibles. Sin embargo, en raras ocasiones se han descrito casos de hepatitis colestásica mortal; por lo general, se trataba de casos asociados a enfermedades subyacentes graves o a tratamientos concomitantes con otros medicamentos.

Aunque hasta la fecha no se han descrito con amoxicilina y clavulanato potásico, se han observado resultados positivos en la prueba antiglobulina directa (de Coombs) en pacientes que recibieron ticarcilina y ácido clavulánico. En un estudio con pacientes inmunodeprimidos, los resultados positivos en esta prueba aparecieron en el 44% de los tratamientos con ticarcilina, ácido clavulánico y tobramicina administrados de forma concomitante.

Las reacciones positivas aparecieron dentro de las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento y volvieron a ser negativas en un plazo de 2-4 meses después de finalizarlo. Estas reacciones parecen deberse a la adsorción no inmunológica de proteínas sobre los eritrocitos en presencia de ácido clavulánico; este mecanismo no inmunológico es similar al observado con las cefalosporinas.

La adsorción no inmunológica de proteínas en las membranas eritrocitarias y los resultados positivos en la prueba antiglobulina directa también se observaron in vitro cuando eritrocitos obtenidos de personas sanas se expusieron al ácido clavulánico; sin embargo, la exposición de eritrocitos a ticarcilina sola en distintas condiciones no produjo una reacción positiva.

Precauciones y contraindicaciones

La amoxicilina y clavulanato potásico comparte el potencial tóxico de las penicilinas, incluido el riesgo de reacciones de hipersensibilidad, por lo que deben seguirse las precauciones habituales al usar penicilinas. Antes de iniciar el tratamiento con amoxicilina y clavulanato potásico, debe investigarse cuidadosamente si existen antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a penicilinas, cefalosporinas u otros fármacos.

Hay evidencia clínica y de laboratorio de alergia cruzada parcial entre penicilinas y otros antibióticos beta-lactámicos, incluidas cefalosporinas y cefamicinas. La función renal, hepática y hematológica debe evaluarse periódicamente durante los tratamientos prolongados con amoxicilina y clavulanato potásico. Dado que se han descrito diarrea y colitis asociadas a C. difficile con el uso de antiinfecciosos, incluida la amoxicilina y clavulanato potásico, debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de los pacientes que desarrollen diarrea durante el tratamiento con este fármaco.

Dado que un alto porcentaje de pacientes con mononucleosis infecciosa desarrolla exantema durante el tratamiento con aminopenicilinas, no debe usarse amoxicilina y clavulanato potásico en estos pacientes. Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier penicilina.

Los comprimidos masticables comercializados de amoxicilina y clavulanato potásico que contienen 200 o 400 mg de amoxicilina, y la suspensión oral que contiene 200, 400 o 600 mg de amoxicilina por 5 mL, contienen aspartamo, que tras la administración oral se metaboliza en el tracto gastrointestinal a fenilalanina. Debe advertirse a las personas con fenilcetonuria (deficiencia genética homocigota de la fenilalanina hidroxilasa) y a otras personas que deben restringir la ingesta de fenilalanina que cada comprimido masticable de 200 o 400 mg de amoxicilina y clavulanato potásico aporta 2,1 o 4,2 mg de fenilalanina, respectivamente, y que cada 5 mL de suspensión oral con 200, 400 o 600 mg de amoxicilina aporta 7 mg de fenilalanina.

Aunque estas presentaciones no deben usarse en pacientes con fenilcetonuria, otras formulaciones comercializadas de amoxicilina y clavulanato potásico no contienen aspartamo. Para información sobre el contenido de potasio y sodio en diversas presentaciones de amoxicilina y clavulanato potásico, consulte Química y Estabilidad: Química. Para una descripción más completa de estas y otras precauciones asociadas al uso de amoxicilina, consulte Precauciones: Precauciones y Contraindicaciones en la Declaración General de Aminopenicilinas 8:12.16.08.

Precauciones pediátricas

Los efectos adversos descritos en pacientes pediátricos tratados con amoxicilina y clavulanato potásico son similares a los observados en adultos. En un estudio clínico en pacientes pediátricos de 2 meses a 12 años con otitis media aguda que recibieron suspensión oral del medicamento, la incidencia de diarrea fue menor en quienes recibieron 45 mg/kg/día de amoxicilina en dosis divididas cada 12 horas que en quienes recibieron 40 mg/kg/día en dosis divididas cada 8 horas.

La diarrea apareció en el 14% de quienes recibieron el régimen de dos veces al día y en el 34% de quienes recibieron el régimen de tres veces al día; el 3,1% y el 7,6%, respectivamente, presentaron diarrea grave o abandonaron el estudio por diarrea. No se sabe si existe una diferencia similar en la incidencia de diarrea cuando se administran comprimidos masticables de amoxicilina y clavulanato potásico en pautas de dos o tres veces al día.

La seguridad y la eficacia de los comprimidos de liberación prolongada de amoxicilina y clavulanato potásico no se han establecido en pacientes pediátricos menores de 16 años.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Hasta la fecha no se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico o carcinogénico de amoxicilina y clavulanato potásico.

Embarazo, fertilidad y lactancia

No se ha establecido de forma definitiva la seguridad de amoxicilina y clavulanato potásico durante el embarazo. Sin embargo, la amoxicilina y clavulanato potásico por vía oral se ha utilizado en un número limitado de mujeres embarazadas para tratar infecciones del tracto urinario o enfermedad inflamatoria pélvica aguda, sin que se haya observado evidencia de efectos adversos para el feto. Los estudios de reproducción en ratones y ratas con dosis de hasta 10 veces la dosis habitual en humanos no han mostrado evidencia de alteración de la fertilidad ni de daño fetal.

No hay estudios adecuados ni controlados en mujeres embarazadas, y el fármaco solo debe usarse durante el embarazo cuando sea claramente necesario. Las aminopenicilinas suelen absorberse mal cuando se administran por vía oral durante el parto.

Aunque se desconoce el mecanismo y no se ha determinado su importancia clínica, estudios con ampicilina oral indican que, cuando se administra durante el embarazo, el fármaco interfiere con el metabolismo y la circulación enterohepática de los esteroides, lo que da lugar a concentraciones urinarias reducidas de metabolitos de estrógenos. Los fabricantes indican que este efecto también podría producirse con amoxicilina y clavulanato potásico.

La administración intravenosa de ampicilina a cobayas ha disminuido el tono uterino y la frecuencia, altura y duración de las contracciones uterinas; sin embargo, no se sabe si el uso de amoxicilina y clavulanato potásico en humanos durante el trabajo de parto o el parto podría tener efectos adversos inmediatos o tardíos sobre el feto, prolongar la duración del parto o aumentar la probabilidad de parto con fórceps, intervenciones obstétricas o reanimación neonatal.

Dado que la amoxicilina y el ácido clavulánico pasan a la leche materna, la amoxicilina y clavulanato potásico debe usarse con precaución en mujeres en periodo de lactancia.

Interacciones medicamentosas

Probenecid

El probenecid por vía oral, administrado poco antes o al mismo tiempo que amoxicilina y clavulanato potásico, ralentiza la secreción tubular renal de la amoxicilina y produce concentraciones séricas de amoxicilina más altas y prolongadas.

Sin embargo, la administración concomitante de probenecid con amoxicilina y clavulanato potásico no afecta al área bajo la curva de concentración-tiempo sérica (ABC), la semivida ni la concentración sérica máxima del ácido clavulánico.

Alopurinol

Dado que se ha descrito un aumento de la incidencia de exantema en pacientes con hiperuricemia que reciben alopurinol junto con amoxicilina o ampicilina, en comparación con quienes reciben amoxicilina, ampicilina o alopurinol por separado, algunos médicos sugieren evitar esta combinación si es posible. Los fabricantes indican que hasta la fecha no hay datos sobre la administración concomitante de alopurinol y amoxicilina y clavulanato potásico.

Disulfiram

Aunque se desconoce la razón, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) exige que los fabricantes indiquen en el etiquetado que no debe usarse amoxicilina y clavulanato potásico en pacientes que reciben disulfiram.

Sin embargo, hasta la fecha no hay pruebas de que el uso concomitante de estos fármacos produzca una reacción similar a la del disulfiram, y se ha cuestionado la necesidad de esta precaución cuando se valora su administración simultánea.

Interferencias en pruebas de laboratorio

Se ha descrito que la ampicilina interfiere en la determinación de glucosa en orina mediante sulfato cúprico (por ejemplo, solución de Benedict, Clinitest®), pero no afecta a los métodos con glucosa oxidasa (por ejemplo, Clinistix®, Tes-Tape®).

Dado que esta interferencia también podría producirse con amoxicilina, deben utilizarse métodos con glucosa oxidasa cuando se soliciten determinaciones de glucosa en orina en pacientes que reciben amoxicilina y clavulanato potásico. Aunque hasta la fecha no se han descrito con amoxicilina y clavulanato potásico, se han observado resultados positivos en la prueba antiglobulina directa (de Coombs) en pacientes que recibieron ticarcilina y ácido clavulánico, y se atribuyen a este último. Esta reacción puede interferir en estudios hematológicos o en procedimientos de compatibilidad para transfusiones y debe tenerse en cuenta en pacientes que reciban amoxicilina y clavulanato potásico.

Mecanismo de acción

En general, la amoxicilina y clavulanato potásico tiene acción bactericida. La administración simultánea de ácido clavulánico no modifica el mecanismo de acción de la amoxicilina. Sin embargo, dado que el ácido clavulánico tiene gran afinidad por ciertas beta-lactamasas y se une a ellas, enzimas que normalmente inactivan la amoxicilina al hidrolizar su anillo beta-lactámico, la administración conjunta con amoxicilina produce un efecto bactericida sinérgico que amplía el espectro de actividad de la amoxicilina frente a muchas cepas bacterianas productoras de beta-lactamasas que son resistentes a la amoxicilina sola.

Para más información sobre el mecanismo de acción de la amoxicilina, consulte Mecanismo de Acción en la Declaración General de Penicilinas Naturales 8:12.16.04 y en la Declaración General de Aminopenicilinas 8:12.16.08. Los estudios in vitro indican que el ácido clavulánico inhibe por lo general las penicilinasas estafilocócicas, las beta-lactamasas producidas por Bacteroides fragilis, las beta-lactamasas producidas por Moraxella catarrhalis (anteriormente Branhamella catarrhalis) y las beta-lactamasas clasificadas como tipos Richmond-Sykes II, III (tipo TEM), IV y V. El ácido clavulánico puede inhibir algunas cefalosporinasas producidas por Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis y Burkholderia cepacia (anteriormente Pseudomonas cepacia), pero por lo general no inhibe las cefalosporinasas inducibles mediadas cromosómicamente clasificadas como tipo I de Richmond-Sykes.

El ácido clavulánico actúa generalmente como un inhibidor irreversible y competitivo de las beta-lactamasas. El mecanismo por el que el ácido clavulánico se une e inhibe las beta-lactamasas varía según la beta-lactamasa específica implicada.

Dado que el ácido clavulánico es estructuralmente parecido a las penicilinas y cefalosporinas, al principio actúa como inhibidor competitivo y se une al sitio activo de la beta-lactamasa. A continuación se forma un intermediario acilo inactivo que solo permanece inactivo de manera temporal, ya que puede hidrolizarse, restaurando la actividad de la beta-lactamasa y liberando productos de degradación del ácido clavulánico.

Sin embargo, en muchos tipos de beta-lactamasas se producen reacciones posteriores que conducen a la inactivación irreversible de la beta-lactamasa. En general, no hay sinergia entre amoxicilina y ácido clavulánico si la resistencia a las aminopenicilinas es intrínseca (es decir, por barreras de permeabilidad en la membrana externa del microorganismo o por alteraciones en las proteínas fijadoras de penicilina).

La sinergia entre ambos fármacos tampoco suele producirse frente a microorganismos sensibles solo a amoxicilina; sin embargo, se ha descrito un leve efecto aditivo in vitro con amoxicilina y ácido clavulánico frente a algunas cepas de Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae no productoras de beta-lactamasas, así como algunas cepas de Streptococcus pneumoniae y estreptococos beta-hemolíticos del grupo A.

Este efecto aditivo puede deberse a la actividad antibacteriana intrínseca del ácido clavulánico, pero esta actividad suele ser insuficiente para que el fármaco resulte terapéuticamente útil por sí solo. El ácido clavulánico, al igual que la cefoxitina y el imipenem, puede inducir la producción de cefalosporinasas tipo I mediadas cromosómicamente en ciertas bacterias gramnegativas que poseen estas enzimas (por ejemplo, algunas cepas de Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Morganella morganii).

El uso concomitante de ácido clavulánico con un antibiótico beta-lactámico que sea inactivado por beta-lactamasas inducibles podría dar lugar a un efecto antagónico frente a microorganismos que poseen estas enzimas. Sin embargo, por lo general se requieren concentraciones altas de ácido clavulánico para inducir la producción de estas beta-lactamasas, y no se ha determinado la importancia clínica de este efecto.

Espectro

La amoxicilina y clavulanato potásico es activa in vitro frente a microorganismos sensibles a amoxicilina sola. Además, dado que el ácido clavulánico puede inhibir ciertas beta-lactamasas que normalmente inactivan la amoxicilina, la amoxicilina y clavulanato potásico es activa in vitro frente a muchos microorganismos productores de beta-lactamasas resistentes a la amoxicilina sola.

El ácido clavulánico por sí solo tiene cierta actividad antibacteriana y es activo in vitro frente a algunas bacterias grampositivas y gramnegativas, como Moraxella catarrhalis (anteriormente Branhamella catarrhalis), Bacteroides fragilis, Haemophilus influenzae, Legionella, Neisseria gonorrhoeae y Staphylococcus aureus. Sin embargo, se requieren concentraciones altas de ácido clavulánico para inhibir la mayoría de los microorganismos sensibles y el fármaco no resulta terapéuticamente útil por sí solo.

Pruebas de susceptibilidad in vitro

El Comité Nacional para Normas Clínicas de Laboratorio (NCCLS) indica que, para los estreptococos (incluido Streptococcus pneumoniae), los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro con penicilina pueden usarse para predecir la susceptibilidad a amoxicilina y clavulanato potásico y que, en el caso de los enterococos no productores de beta-lactamasa, los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro con penicilina o ampicilina pueden usarse para predecir la susceptibilidad a amoxicilina y clavulanato potásico.

Sin embargo, para determinar la susceptibilidad de estafilococos, Enterobacteriaceae y Haemophilus a amoxicilina y clavulanato potásico, el NCCLS recomienda realizar pruebas de susceptibilidad por difusión en disco y por dilución utilizando combinaciones apropiadas de amoxicilina y clavulanato potásico. Para más información sobre los criterios interpretativos especificados para la ampicilina, consulte Espectro: Pruebas de susceptibilidad in vitro, en la Declaración General de Aminopenicilinas 8:12.16.08. Para evaluar la susceptibilidad in vitro a amoxicilina y clavulanato potásico, por lo general se utiliza una proporción 2:1 de amoxicilina frente a ácido clavulánico, tanto en los procedimientos de difusión en disco como en los de dilución en agar o caldo. Los resultados de las pruebas de susceptibilidad in vitro con amoxicilina y clavulanato potásico pueden verse afectados por el tamaño del inóculo o por el medio de cultivo.

Sin embargo, los resultados de las pruebas no suelen verse afectados por cambios del pH entre 6 y 8 ni por la presencia de suero. El NCCLS, los fabricantes y la mayoría de los médicos recomiendan que las cepas de estafilococos resistentes a las penicilinas resistentes a penicilinasa también se consideren resistentes a amoxicilina/ácido clavulánico, aunque los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro puedan indicar que el microorganismo es sensible al fármaco. Además, el NCCLS recomienda que las cepas no productoras de betalactamasa de Haemophilus influenzae resistentes a la ampicilina (H. influenzae resistente a ampicilina y negativo para betalactamasa [BLNAR]) se consideren resistentes a amoxicilina/ácido clavulánico, aunque los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro puedan indicar que los microorganismos son sensibles al fármaco.

Pruebas de susceptibilidad por difusión en disco

Cuando se utilizan métodos de difusión en disco para evaluar la sensibilidad a amoxicilina y clavulanato de potasio, se emplea un disco que contiene 20 mcg de amoxicilina y 10 mcg de ácido clavulánico. Cuando las pruebas de sensibilidad por difusión en disco se realizan según los procedimientos estandarizados por NCCLS y con los criterios interpretativos de NCCLS, los Staphylococcus con zonas de inhibición del crecimiento de 20 mm o más se consideran sensibles a amoxicilina y clavulanato de potasio, y aquellos con zonas de 19 mm o menos se consideran resistentes al fármaco. Cuando las pruebas de sensibilidad por difusión en disco se realizan según procedimientos estandarizados por NCCLS, las Enterobacteriaceae con zonas de inhibición del crecimiento de 18 mm o más son sensibles a amoxicilina y clavulanato de potasio, las que presentan zonas de 14-17 mm tienen sensibilidad intermedia y las que presentan zonas de 13 mm o menos son resistentes al fármaco.

Cuando la prueba de sensibilidad por difusión en disco para Haemophilus se realiza según procedimientos estandarizados por NCCLS utilizando el medio de prueba para Haemophilus (HTM), los Haemophilus con zonas de inhibición del crecimiento de 20 mm o más se consideran sensibles a amoxicilina y clavulanato de potasio, y los que presentan zonas de 19 mm o menos se consideran resistentes al fármaco.

Pruebas de sensibilidad por dilución

Para las pruebas de sensibilidad por dilución (en agar o caldo), NCCLS recomienda utilizar una proporción 2:1 de amoxicilina y ácido clavulánico en cada dilución, y que la concentración mínima inhibitoria (CMI) de amoxicilina y clavulanato de potasio se informe en mcg/mL de amoxicilina y mcg/mL de ácido clavulánico. La CMI de amoxicilina y clavulanato de potasio también se ha descrito como mcg de amoxicilina más mcg de ácido clavulánico por mL (es decir, mcg de "Augmentin" por mL) o en función de la CMI de amoxicilina en presencia de una concentración determinada de ácido clavulánico.

Cuando se realizan pruebas de dilución siguiendo procedimientos estandarizados por NCCLS y usando una proporción 2:1 de amoxicilina y ácido clavulánico en cada dilución, los Staphylococcus con CMI de 4 mcg/mL o menos de amoxicilina y 2 mcg/mL o menos de ácido clavulánico se consideran sensibles a amoxicilina y clavulanato de potasio, y aquellos con CMI de 8 mcg/mL o más de amoxicilina y 4 mcg/mL o más de ácido clavulánico se consideran resistentes al fármaco.

Cuando se realiza la prueba de sensibilidad por dilución en caldo para S. pneumoniae (solo en muestras no meníngeas) usando el procedimiento estandarizado por NCCLS y caldo Mueller-Hinton ajustado con cationes (suplementado con 2-5% de sangre equina lisada), los S. pneumoniae con CMI de 2 mcg/mL o menos de amoxicilina y 1 mcg/mL o menos de ácido clavulánico se consideran sensibles a amoxicilina y clavulanato de potasio, aquellos con CMI de 4 mcg/mL de amoxicilina y 2 mcg/mL de ácido clavulánico tienen sensibilidad intermedia y los que presentan CMI de 8 mcg/mL o más de amoxicilina y 4 mcg/mL o más de ácido clavulánico son resistentes a amoxicilina y clavulanato de potasio.

Cuando se realizan pruebas de sensibilidad por dilución siguiendo procedimientos estandarizados por NCCLS y criterios interpretativos de NCCLS, las Enterobacteriaceae con CMI de 8 mcg/mL o menos de amoxicilina y 4 mcg/mL o menos de ácido clavulánico se consideran sensibles a amoxicilina y clavulanato de potasio, aquellas con CMI de 16 mcg/mL de amoxicilina y 8 mcg/mL de ácido clavulánico tienen sensibilidad intermedia y aquellas con CMI de 32 mcg/mL o más de amoxicilina y 16 mcg/mL o más de ácido clavulánico son resistentes al fármaco.

Cuando se evalúa la sensibilidad de Haemophilus mediante un procedimiento de dilución en caldo según los procedimientos estandarizados por NCCLS utilizando HTM, los Haemophilus con CMI de 4 mcg/mL o menos de amoxicilina y 2 mcg/mL o menos de ácido clavulánico se consideran sensibles a amoxicilina y clavulanato de potasio, y aquellos con CMI de 8 mcg/mL o más de amoxicilina y 4 mcg/mL o más de ácido clavulánico se consideran resistentes al fármaco.

Bacterias aerobias grampositivas

La amoxicilina y el clavulanato de potasio son activos in vitro frente a la mayoría de los cocos aerobios grampositivos, incluidas cepas productoras y no productoras de penicilinasa de Staphylococcus aureus, S. epidermidis y S. saprophyticus; estreptococos beta-hemolíticos del grupo A; Streptococcus pneumoniae; Enterococcus faecalis (anteriormente S. faecalis); y estreptococos del grupo viridans.

La amoxicilina y el clavulanato de potasio son activos in vitro frente a muchas cepas de estafilococos productores de penicilinasa que son resistentes a la amoxicilina sola; sin embargo, los estafilococos resistentes a penicilinas resistentes a la penicilinasa por lo general también son resistentes a amoxicilina y clavulanato de potasio. En un estudio in vitro con diluciones que contenían una proporción 2:1 de amoxicilina y ácido clavulánico, la CMI90 (concentración mínima inhibitoria del fármaco que inhibe al 90% de las cepas probadas) de amoxicilina y clavulanato de potasio para cepas productoras y no productoras de penicilinasa de S. aureus fue de 8 mcg/mL de amoxicilina y 4 mcg/mL de ácido clavulánico, y la CMI90 del fármaco para estreptococos beta-hemolíticos del grupo A, S. pneumoniae y E. faecalis fue de 0,03-1 mcg/mL de amoxicilina y 0,015-0,5 mcg/mL de ácido clavulánico. En un estudio in vitro similar, la CMI90 para S. aureus productor de penicilinasa fue de 1,33 mcg/mL de amoxicilina y 0,67 mcg/mL de ácido clavulánico.

Bacterias aerobias gramnegativas

Neisseria

La amoxicilina y el clavulanato de potasio son activos in vitro frente a la mayoría de las cepas productoras y no productoras de penicilinasa de Neisseria meningitidis y N. gonorrhoeae. Aunque las N. gonorrhoeae productoras de penicilinasa (PPNG) suelen ser resistentes a la amoxicilina sola, la mayoría de las cepas de este microorganismo son sensibles in vitro a amoxicilina y clavulanato de potasio.

Se ha descrito una CMI90 de amoxicilina y clavulanato de potasio frente a N. meningitidis de 0,12 mcg/mL de amoxicilina y 0,06 mcg/mL de ácido clavulánico. En un estudio in vitro con diluciones que contenían una proporción 2:1 de amoxicilina y ácido clavulánico, la CMI de amoxicilina y clavulanato de potasio para N. gonorrhoeae no productora de penicilinasa osciló entre 0,08-2 mcg/mL de amoxicilina y 0,04-1,3 mcg/mL de ácido clavulánico, y la CMI para PPNG fue de 0,67-2,7 mcg/mL de amoxicilina y 0,33-1,3 mcg/mL de ácido clavulánico.

Haemophilus

La amoxicilina y el clavulanato de potasio son activos in vitro frente a la mayoría de las cepas productoras y no productoras de beta-lactamasa de Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae y H. ducreyi.

Sin embargo, las cepas de Haemophilus no productoras de beta-lactamasa que son resistentes a aminopenicilinas también pueden ser resistentes a amoxicilina y clavulanato de potasio. En un estudio in vitro con diluciones que contenían una proporción 2:1 de amoxicilina y clavulanato de potasio, la CMI de amoxicilina y clavulanato de potasio para cepas no productoras de beta-lactamasa de H. influenzae fue de 0,06-0,12 mcg/mL de amoxicilina y 0,03-0,25 mcg/mL de ácido clavulánico, y la CMI del fármaco para cepas productoras de beta-lactamasa fue de 0,5-2 mcg/mL de amoxicilina y 0,25-1 mcg/mL de ácido clavulánico. En otro estudio in vitro con H. influenzae tipo b productor de beta-lactamasa, la CMI de amoxicilina sola osciló entre 6,25-12,5 mcg/mL y la CMI de ácido clavulánico solo osciló entre 12-25 mcg/mL, pero la CMI de amoxicilina y clavulanato de potasio fue de 0,36 mcg/mL de amoxicilina y 0,36 mcg/mL de ácido clavulánico.

Aunque la mayoría de las cepas de H. ducreyi producen beta-lactamasa y son resistentes a la amoxicilina sola, se ha descrito una CMI de amoxicilina y clavulanato de potasio frente a este microorganismo de 4 mcg/mL de amoxicilina y 1 mcg/mL de ácido clavulánico.

Moraxella catarrhalis

La amoxicilina y el clavulanato de potasio son activos in vitro frente a cepas productoras y no productoras de beta-lactamasa de Moraxella catarrhalis (anteriormente Branhamella catarrhalis). La CMI90 de amoxicilina más ácido clavulánico es de 0,005 mcg/mL para cepas no productoras de beta-lactamasa de M. catarrhalis y de 0,125-0,25 mcg/mL para cepas productoras de beta-lactamasa. En un estudio in vitro de M. catarrhalis productora de beta-lactamasa, la CMI de amoxicilina sola fue de 25-50 mcg/mL, la CMI de ácido clavulánico sola fue de 2,5-12,5 mcg/mL y la CMI de amoxicilina más ácido clavulánico fue de 0,02-0,05 mcg/mL.

Enterobacteriaceae

La amoxicilina y el clavulanato de potasio son activos in vitro frente a Enterobacteriaceae sensibles a la amoxicilina sola (por ejemplo, algunas cepas de Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella). Además, la amoxicilina y el clavulanato de potasio son activos in vitro frente a muchas cepas productoras de beta-lactamasa de Citrobacter diversus, K. pneumoniae, P. mirabilis y P. vulgaris, y frente a algunas cepas productoras de beta-lactamasa de E. coli y Enterobacter resistentes a la amoxicilina sola. En un estudio in vitro con diluciones que contenían una proporción 2:1 de amoxicilina y ácido clavulánico, la CMI90 de amoxicilina y clavulanato de potasio para E. coli fue de 32 mcg/mL de amoxicilina y 16 mcg/mL de ácido clavulánico, la CMI90 para Klebsiella y P. vulgaris fue de 8 mcg/mL de amoxicilina y 4 mcg/mL de ácido clavulánico, y la CMI90 para C. diversus y P. mirabilis fue de 1-2 mcg/mL de amoxicilina y 0,5-1 mcg/mL de ácido clavulánico.

Aunque algunas cepas poco frecuentes de C. freundii, Enterobacter cloacae, Morganella morganii (anteriormente Proteus morganii), Providencia y Serratia se inhiben in vitro con concentraciones altas de amoxicilina y clavulanato de potasio, la mayoría de las cepas de estos microorganismos se consideran resistentes al fármaco.

Otras bacterias aerobias gramnegativas

La amoxicilina y el clavulanato de potasio tienen cierta actividad in vitro frente a Legionella, aunque el fármaco puede no ser eficaz clínicamente. En un estudio in vitro con medio CYEA que contenía 2,5 mcg/mL de ácido clavulánico, L. pneumophila, L. micdadei y L. bozemanii fueron inhibidas por 0,003 mcg/mL de amoxicilina más clavulanato de potasio. En otro estudio in vitro con L. pneumophila y agar Mueller-Hinton, la CMI de amoxicilina sola fue de 1,95 mcg/mL, la CMI de ácido clavulánico sola fue de 0,2-0,4 mcg/mL y la CMI de amoxicilina más clavulanato de potasio fue de 0,61 mcg/mL. La amoxicilina y el ácido clavulánico, por lo general, son inactivos frente a Pseudomonas; sin embargo, el fármaco puede ser activo in vitro frente a Burkholderia pseudomallei (anteriormente Pseudomonas pseudomallei).

Bacterias anaerobias

La amoxicilina y el clavulanato de potasio son activos in vitro frente a bacterias anaerobias grampositivas, como Clostridium, Peptococcus y Peptostreptococcus. La amoxicilina y el clavulanato de potasio también son activos in vitro frente a Prevotella melaninogenica (anteriormente Bacteroides melaninogenicus) y P. oralis (anteriormente B. oralis).

Aunque el grupo Bacteroides fragilis (por ejemplo, B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotamicron, B. vulgatus) suele ser resistente a la amoxicilina sola, la amoxicilina y el clavulanato de potasio son activos in vitro frente a muchas cepas de estos microorganismos. En un estudio in vitro, la CMI de amoxicilina en presencia de 0,75 mcg/mL de ácido clavulánico fue de 0,5-1 mcg/mL para B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotamicron y B. vulgatus, y de 4 mcg/mL para B. distasonis.

Micobacterias

Aunque su importancia clínica no se ha determinado hasta la fecha, la amoxicilina y el clavulanato de potasio son activos in vitro frente a algunas cepas de Mycobacterium tuberculosis y M. fortuitum. M. tuberculosis y M. fortuitum producen beta-lactamasa y, por lo general, son resistentes a la amoxicilina sola. En un estudio in vitro con diluciones que contenían una proporción 2:1 de amoxicilina y ácido clavulánico, la CMI de amoxicilina y clavulanato de potasio para M. tuberculosis fue de 1-2 mcg/mL de amoxicilina y 0,5-1 mcg/mL de ácido clavulánico, y la concentración mínima bactericida (CMB) del fármaco fue de 1-4 mcg/mL de amoxicilina y 0,5-2 mcg/mL de ácido clavulánico. En otro estudio con M. fortuitum, la CMI de amoxicilina y clavulanato de potasio para la mayoría de las cepas fue de 4-16 mcg/mL de amoxicilina y 2-8 mcg/mL de ácido clavulánico, aunque algunas cepas presentaban una CMI de 32 mcg/mL o más de amoxicilina y 16 mcg/mL o más de ácido clavulánico.

Resistencia

Los bacilos aerobios gramnegativos que producen beta-lactamasas cromosómicas mediadas del tipo Richmond-Sykes I (por ejemplo, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa) suelen ser resistentes a amoxicilina y clavulanato de potasio, ya que el ácido clavulánico no inhibe la mayoría de las beta-lactamasas tipo I. Las cepas de E. coli con beta-lactamasas mediadas cromosómicamente también son resistentes a amoxicilina y clavulanato de potasio. En raras ocasiones se han descrito cepas de E. cloacae y Providencia stuartii que parecen ser resistentes a amoxicilina y clavulanato de potasio pero sensibles a ampicilina in vitro.

Farmacocinética

Los estudios cruzados con combinaciones fijas de amoxicilina y clavulanato de potasio, amoxicilina sola y clavulanato de potasio solo indican que la administración conjunta de clavulanato de potasio no afecta a la farmacocinética de la amoxicilina; sin embargo, se ha informado de que la administración simultánea de amoxicilina puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eliminación renal del clavulanato de potasio en comparación con la administración de clavulanato de potasio solo. Para información adicional sobre la absorción, distribución y eliminación de la amoxicilina, consulte Farmacocinética en la Declaración general de aminopenicilinas 8:12.16.08 y en Amoxicilina 8:12.16.08.

Absorción

El trihidrato de amoxicilina y el clavulanato de potasio suelen ser estables en presencia de secreciones gástricas ácidas y se absorben bien tras la administración oral de amoxicilina y clavulanato de potasio.

Las concentraciones séricas máximas de amoxicilina y ácido clavulánico suelen alcanzarse entre 1-2,5 horas después de la administración oral de una dosis única de las formulaciones convencionales de amoxicilina y clavulanato de potasio en adultos en ayunas, o de una dosis única de comprimidos de liberación prolongada en adultos que han tomado una comida estandarizada. Tras la administración oral de un comprimido convencional único que contiene 250 mg de amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico en adultos sanos en ayunas, las concentraciones séricas máximas de amoxicilina y de ácido clavulánico son, en promedio, de 3,7-4,2 mcg/mL y 2,2-3,5 mcg/mL, respectivamente.

Tras la administración oral de un comprimido convencional único que contiene 500 mg de amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico en adultos sanos en ayunas, las concentraciones séricas máximas de amoxicilina son, en promedio, de 6,5-9,7 mcg/mL y las de ácido clavulánico de 2,1-3,9 mcg/mL. El fabricante indica que las concentraciones séricas de los fármacos alcanzadas tras la administración oral de un comprimido masticable único que contiene 250 mg de amoxicilina y 62,5 mg de ácido clavulánico, o de 2 comprimidos masticables que contienen cada uno 125 y 31,25 mg de los fármacos, respectivamente, son similares a las alcanzadas tras la administración oral de una dosis única equivalente de la suspensión oral.

El fabricante también indica que las concentraciones séricas de amoxicilina alcanzadas tras la administración oral de formulaciones convencionales o comprimidos de liberación prolongada de amoxicilina y clavulanato de potasio son similares a las alcanzadas tras la administración oral de dosis equivalentes de amoxicilina sola. Tras la administración oral de una dosis única de 250 mg de amoxicilina y 62,5 mg de ácido clavulánico en suspensión oral, las concentraciones séricas máximas de amoxicilina son, en promedio, de 6,9 mcg/mL y las concentraciones máximas de ácido clavulánico de 1,6 mcg/mL. En un estudio en niños de 2 a 5 años con infecciones urinarias, la administración oral de una dosis única de 125 mg de amoxicilina y 31,25 mg de ácido clavulánico en suspensión oral dio lugar a concentraciones séricas de amoxicilina de 9,4, 9,7 y 6,5 mcg/mL, y concentraciones séricas de ácido clavulánico de 2,1, 4,4 y 2,5 mcg/mL a los 30, 60 y 90 minutos, respectivamente, después de la dosis.

Los estudios en adultos sanos con formulaciones convencionales de amoxicilina y clavulanato de potasio indican que la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no afecta a la absorción oral de la amoxicilina ni del ácido clavulánico tras la administración de formulaciones de combinación fija de ambos fármacos.

Sin embargo, la amoxicilina y el clavulanato se absorben mejor a partir de los comprimidos de liberación prolongada cuando se administran por vía oral al inicio de una comida estandarizada (612 kcal, 89,5 g de carbohidratos, 24,5 g de grasa y 14 g de proteínas); no se recomienda administrar los comprimidos de liberación prolongada con una comida rica en grasas, ya que disminuye la absorción del clavulanato, ni administrarlos en ayunas, ya que disminuye la absorción de la amoxicilina. La absorción gastrointestinal de los fármacos a partir de los comprimidos de liberación prolongada no se ve afectada por la administración simultánea, o 2 horas antes, de un antiácido que contenga magnesio y aluminio (Maalox®).

Distribución

Tras la administración de amoxicilina y clavulanato de potasio, tanto la amoxicilina como el ácido clavulánico se distribuyen en los pulmones, el líquido pleural y el líquido peritoneal. Se alcanzan concentraciones bajas (es decir, menos de 1 mcg/mL) de cada fármaco en el esputo y la saliva. En un estudio en niños en ayunas que recibieron una dosis única de amoxicilina de 35 mg/kg administrada como suspensión oral de amoxicilina y clavulanato de potasio, las concentraciones de amoxicilina y de ácido clavulánico en el líquido del oído medio fueron, en promedio, de 3 y 0,5 mcg/mL, respectivamente, 2 horas después de la dosis.

Solo se alcanzan concentraciones mínimas de amoxicilina o ácido clavulánico en el líquido cefalorraquídeo (LCR) tras la administración oral de amoxicilina y clavulanato de potasio en pacientes con meninges no inflamadas; pueden alcanzarse concentraciones más altas cuando las meninges están inflamadas. En un estudio en pacientes con meninges no inflamadas que recibieron una dosis oral única de 250 mg de ácido clavulánico como sal sódica, las concentraciones de ácido clavulánico en LCR obtenidas entre 1 y 6 horas después de la dosis oscilaron entre 0 y 0,2 mcg/mL.

En 2 pacientes con drenaje continuo de LCR tras procedimientos neuroquirúrgicos que recibieron una dosis oral similar del fármaco, las concentraciones máximas de ácido clavulánico en LCR fueron de 2,4 y 0,4 mcg/mL, respectivamente, y se produjeron aproximadamente 4 horas después de la dosis; las concentraciones séricas concomitantes de ácido clavulánico fueron de 2,3 y 0,3 mcg/mL, respectivamente.

La amoxicilina se une en un 17-20% a las proteínas séricas. In vitro o in vivo tras la administración oral, se ha informado de que el ácido clavulánico se une en un 22-30% a las proteínas séricas a concentraciones de 1-100 mcg/mL. La amoxicilina y el ácido clavulánico atraviesan fácilmente la placenta. La amoxicilina y el ácido clavulánico pasan a la leche en concentraciones bajas.

Eliminación

Las concentraciones séricas de amoxicilina y ácido clavulánico disminuyen de forma bifásica, y las semividas de eliminación de ambos fármacos son similares. Tras la administración oral de formulaciones convencionales o de comprimidos de liberación prolongada de amoxicilina y clavulanato potásico en adultos con función renal normal, la amoxicilina tiene una semivida de eliminación de 1-1,5 horas, y el ácido clavulánico presenta una semivida de distribución de 0,28 horas y una semivida de eliminación de 0,78-1 horas. En un estudio realizado en niños de 2 a 15 años, las semividas de eliminación de la amoxicilina y del ácido clavulánico fueron, en promedio, de 1,2 y 0,8 horas, respectivamente.

El destino metabólico del clavulanato de potasio no se ha aclarado por completo; sin embargo, el fármaco parece metabolizarse ampliamente. En ratas y perros, el metabolito principal del ácido clavulánico es 1-amino-4-hidroxibutan-2-ona; este metabolito también se ha encontrado en la orina humana tras la administración de ácido clavulánico. El ácido clavulánico se excreta en orina principalmente por filtración glomerular. Estudios en perros y ratas con ácido clavulánico marcado radiactivamente indican que aproximadamente el 34-52%, 25-27% y 16-33% de una dosis del fármaco se excreta en orina, heces y aire espirado, respectivamente.

Tras la administración oral de una dosis única de amoxicilina y clavulanato de potasio en adultos con función renal normal, aproximadamente el 50-73% y el 25-45% de las dosis de amoxicilina y ácido clavulánico, respectivamente, se excretan sin cambios en la orina en un plazo de 6-8 horas. En un estudio en adultos sanos que recibieron una dosis oral única de 250 mg de amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico, las concentraciones urinarias de amoxicilina y de ácido clavulánico fueron, en promedio, de 381 y 118 mcg/mL, respectivamente, en la orina recogida durante las primeras 2 horas tras la dosis.

Las concentraciones séricas de amoxicilina y ácido clavulánico son más altas y las semividas séricas se prolongan en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio con pacientes con aclaramiento de creatinina de 9 mL/minuto, las semividas séricas de amoxicilina y ácido clavulánico fueron de 7,5 y 4,3 horas, respectivamente. La administración oral de probenecid poco antes o junto con amoxicilina y clavulanato de potasio inhibe de forma competitiva la secreción tubular renal de amoxicilina y produce concentraciones séricas más altas y más prolongadas del fármaco; sin embargo, el probenecid no afecta de manera apreciable a la farmacocinética del ácido clavulánico. Tanto la amoxicilina como el ácido clavulánico se eliminan mediante hemodiálisis.

Los fabricantes indican que el ácido clavulánico también se elimina mediante diálisis peritoneal. Solo cantidades mínimas de amoxicilina parecen eliminarse por diálisis peritoneal.

Química y estabilidad

Química

El clavulanato potásico de amoxicilina es una combinación fija de trihidrato de amoxicilina y la sal potásica del ácido clavulánico. La amoxicilina es una aminopenicilina. (Ver Amoxicilina 8:12.16.08.) La combinación fija también está disponible comercialmente en comprimidos de liberación prolongada que contienen la sal sódica y el trihidrato de amoxicilina, y la sal potásica del ácido clavulánico.

El ácido clavulánico es un inhibidor de las beta-lactamasas producido por fermentación de Streptomyces clavuligerus. Contiene un anillo beta-lactámico y es estructuralmente similar a las penicilinas y las cefalosporinas; sin embargo, en el ácido clavulánico este anillo está fusionado a un anillo de oxazolidina, en lugar de a un anillo de tiazolidina como en las penicilinas o a un anillo de dihidrotiazina como en las cefalosporinas.

Aunque el ácido clavulánico por sí solo tiene una actividad antibacteriana débil, su uso combinado con ciertas penicilinas o cefalosporinas (p. ej., amoxicilina, ampicilina, carbenicilina, cefoperazona, cefotaxima, penicilina G, ticarcilina) produce un efecto sinérgico que amplía el espectro de actividad de la penicilina o la cefalosporina frente a muchas cepas de bacterias productoras de beta-lactamasas. En España, el ácido clavulánico y sus sales solo están disponibles comercialmente en combinación fija con otros fármacos.

La combinación de amoxicilina y clavulanato potásico está disponible para administración oral en comprimidos recubiertos con película con una proporción de 2:1 o 4:1 de amoxicilina y ácido clavulánico; en comprimidos ranurados con una proporción de 7:1; en comprimidos masticables con proporciones de 4:1 o 7:1; en comprimidos de liberación prolongada con una proporción de 16:1; y en polvo para suspensión oral con proporciones de 4:1, 7:1 o 14:1.

Aunque la combinación comercializada de amoxicilina y clavulanato potásico contiene amoxicilina en forma de trihidrato y ácido clavulánico en forma de sal potásica, la potencia de la amoxicilina se calcula sobre la base de la forma anhidra y la del clavulanato potásico se expresa en términos de ácido clavulánico.

La amoxicilina se presenta como un polvo cristalino blanco, prácticamente inodoro, y es poco soluble en agua. El clavulanato potásico se presenta como un polvo cristalino de color blanco amarillento, muy soluble en agua y ligeramente soluble en alcohol a temperatura ambiente. El ácido clavulánico tiene un pKa de 2,7.

Cada comprimido recubierto con película de amoxicilina y clavulanato potásico que contiene 250 o 500 mg de amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico, o cada comprimido ranurado que contiene 875 mg de amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico, aporta 0,63 mEq de potasio. Tras la reconstitución según las indicaciones, cada 5 mL de suspensión oral de amoxicilina y clavulanato potásico que contiene 125, 200, 250, 400 o 600 mg de amoxicilina aporta 0,16, 0,14, 0,32, 0,29 o 0,23 mEq de potasio, respectivamente.

Cada comprimido masticable de amoxicilina y clavulanato potásico que contiene 125, 200, 250, 400 mg o 600 mg de amoxicilina contiene 0,16, 0,14, 0,32 o 0,29 mEq de potasio, respectivamente.

Cada comprimido de liberación prolongada de amoxicilina y clavulanato potásico que contiene 1 g de amoxicilina aporta 0,32 mEq de potasio y 1,27 mEq de sodio. Cuando se reconstituyen según las indicaciones, las suspensiones orales tienen un pH de 4,8-6,8.

Los comprimidos masticables de amoxicilina y clavulanato potásico que contienen 200, 400 o 600 mg de amoxicilina, y la suspensión oral de amoxicilina y clavulanato potásico con 200 o 400 mg de amoxicilina por cada 5 mL, contienen aspartamo; tras el metabolismo del aspartamo en el tracto gastrointestinal, cada comprimido masticable de 200 o 400 mg aporta 2,1 o 4,2 mg de fenilalanina, respectivamente, y cada 5 mL de suspensión oral que contiene 200, 400 o 600 mg de amoxicilina aporta 7 mg de fenilalanina.

Estabilidad

Los comprimidos recubiertos con película de amoxicilina y clavulanato potásico disponibles comercialmente, los comprimidos ranurados, los comprimidos masticables, los comprimidos de liberación prolongada y el polvo para suspensión oral deben conservarse en envases herméticos a una temperatura de 25°C o inferior; debe evitarse la exposición a humedad excesiva. Tras la reconstitución, las suspensiones orales de amoxicilina y clavulanato potásico deben conservarse a 2-8°C, y cualquier suspensión no utilizada debe desecharse después de 10 días.