Chloromycetin (Cloranfenicol)

Antibiótico cloranfenicol

El cloranfenicol es un antibiótico sintético activo in vitro frente a muchas bacterias aerobias Gram positivas y Gram negativas.

Usos

El cloranfenicol debe usarse únicamente para tratar infecciones graves causadas por bacterias o rickettsias susceptibles, cuando otros fármacos potencialmente menos tóxicos no son eficaces o están contraindicados. Este medicamento no debe utilizarse para infecciones leves, como profilaxis para prevenir infecciones bacterianas ni cuando no esté indicado, por ejemplo, en resfriados, gripe o dolor de garganta. Antes de iniciar el tratamiento con cloranfenicol, deben recogerse muestras adecuadas para identificar el microorganismo causante y realizar pruebas de sensibilidad in vitro. El tratamiento puede iniciarse mientras se esperan los resultados, pero debe suspenderse si estas pruebas muestran que el microorganismo es resistente al cloranfenicol o sensible a fármacos potencialmente menos tóxicos.

Fiebre tifoidea y otras infecciones por Salmonella

El cloranfenicol se usa en el tratamiento de la fiebre tifoidea (fiebre entérica) causada por Salmonella Typhi susceptible. Se han utilizado varios antiinfecciosos para tratar la fiebre tifoidea, entre ellos cloranfenicol, ampicilina, amoxicilina, cotrimoxazol, cefotaxima, ceftriaxona, fluoroquinolonas y azitromicina.

Se han descrito con creciente frecuencia cepas multirresistentes de S. Typhi, es decir, resistentes a ampicilina, cloranfenicol y/o cotrimoxazol; una cefalosporina de tercera generación (p. ej., ceftriaxona, cefotaxima) o una fluoroquinolona (p. ej., ciprofloxacino, ofloxacino) se consideran fármacos de primera elección para tratar la fiebre tifoidea u otras infecciones graves causadas, o con sospecha de estar causadas, por estas cepas. Aunque supuestamente el tiempo hasta la defervescencia en la fiebre tifoidea es más corto con cloranfenicol que con ampicilina, algunos estudios controlados indican que la respuesta es más lenta con cloranfenicol que con amoxicilina.

Hay cierta evidencia de que hasta un 10 % de los pacientes que reciben cloranfenicol para la fiebre tifoidea se convierten en portadores temporales o permanentes de S. Typhi. La amoxicilina, el cotrimoxazol o una fluoroquinolona (p. ej., ciprofloxacino) suelen ser los fármacos de elección para tratar el estado de portador de la fiebre tifoidea; el cloranfenicol no debe usarse para tratar a portadores de S. Typhi.

Meningitis

El cloranfenicol se usa para tratar la meningitis causada por bacterias susceptibles, incluidas cepas susceptibles de Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae. Sin embargo, no se considera un fármaco de primera elección para la meningitis y, por lo general, solo se usa cuando las penicilinas y las cefalosporinas están contraindicadas o no son eficaces.

El cloranfenicol no debe usarse para tratar meningitis causada por bacilos Gram negativos y, pese a su actividad in vitro frente a Listeria monocytogenes, por lo general es ineficaz en la meningitis causada por este microorganismo.

Aunque antes se consideraba de elección la combinación de ampicilina IV con cloranfenicol IV para el tratamiento empírico de la meningitis en niños y lactantes de 1 mes o más, actualmente la mayoría de los clínicos recomienda un régimen empírico con ampicilina IV y ceftriaxona IV o cefotaxima IV para este grupo de edad.

Mientras se esperan los resultados del cultivo de LCR y de las pruebas de sensibilidad in vitro, el tratamiento empírico más adecuado para una meningitis bacteriana sospechada debe elegirse según los resultados de la tinción de Gram y las pruebas antigénicas del LCR, la edad del paciente, el microorganismo más probable y el foco de infección, así como los patrones actuales de resistencia bacteriana en el hospital y en la comunidad.

Cuando se disponga de los resultados del cultivo y la sensibilidad y se identifique el patógeno, el tratamiento empírico debe modificarse, si es necesario, para asegurar que se administra el régimen más eficaz.

El cloranfenicol se usa como alternativa a penicilinas y cefalosporinas para la meningitis causada por S. pneumoniae susceptible a penicilina. Sin embargo, se han comunicado fracasos terapéuticos con cloranfenicol en infecciones causadas por S. pneumoniae resistente a penicilina, a pesar de la sensibilidad in vitro.

Se ha sugerido que el cloranfenicol pudo haber tenido solo actividad bacteriostática en estos pacientes, y probablemente debería usarse para la meningitis causada por S. pneumoniae resistente a penicilina solo si las pruebas in vitro indican que la concentración bactericida mínima (CBM) es de 4 mcg/mL o menos. Debido a la evidencia limitada sobre la eficacia del cloranfenicol en combinación con otros antiinfecciosos para la meningitis causada por S. pneumoniae resistente a penicilina, estos regímenes por lo general no se recomiendan en la práctica clínica en España para estas infecciones.

Para obtener información sobre el tratamiento de la meningitis causada por S. pneumoniae, incluidas las cepas con sensibilidad reducida a penicilinas y/o cefalosporinas, consulte Meningitis causada por Streptococcus pneumoniae en el apartado Usos: Meningitis y otras infecciones del SNC en Ceftriaxona 8:12.06.

El cloranfenicol puede usarse como alternativa a penicilinas y cefalosporinas para la meningitis causada por H. influenzae, tanto productor como no productor de beta-lactamasa. Aunque se han comunicado cepas de H. influenzae resistentes al cloranfenicol en algunas partes del mundo, siguen siendo poco frecuentes en España. Aunque muchos clínicos prefieren ceftriaxona o cefotaxima para el tratamiento inicial de la meningitis causada por H. influenzae, también puede considerarse un tratamiento inicial con ampicilina en combinación con cloranfenicol en niños con posible meningitis por H. influenzae.

La incidencia de la meningitis por H. influenzae en España ha disminuido considerablemente desde la disponibilidad de las vacunas conjugadas frente a H. influenzae tipo b. Aunque la penicilina G IV se considera el medicamento de elección para la meningitis causada por N. meningitidis y ceftriaxona o cefotaxima son las alternativas preferidas, especialmente para cepas resistentes a penicilina, el cloranfenicol se considera una alternativa a penicilinas y cefalosporinas para la meningitis por N. meningitidis. Se han aislado cepas de N. meningitidis resistentes al cloranfenicol en algunos pacientes con meningitis en ciertas regiones, y esto puede ser motivo de preocupación en entornos donde el cloranfenicol todavía se usa de forma rutinaria para la meningitis meningocócica.

Ántrax

El cloranfenicol se usa como alternativa en el tratamiento del ántrax. Las penicilinas parenterales suelen considerarse los medicamentos de elección para el ántrax endémico o natural causado por Bacillus anthracis susceptible, incluidas las formas gastrointestinal, por inhalación o meníngea, y la septicemia por ántrax, aunque también se recomiendan ciprofloxacino IV o doxiciclina IV.

El cloranfenicol se sugiere como alternativa a la penicilina G en pacientes alérgicos a las penicilinas, especialmente en la meningoencefalitis por ántrax. Para el ántrax por inhalación secundario a la exposición a esporas de B. anthracis en el contexto de guerra biológica o bioterrorismo, la orientación de salud pública en España suele apoyar el inicio de un régimen parenteral combinado que incluya ciprofloxacino o doxiciclina más 1 o 2 antiinfecciosos adicionales con actividad esperada.

Según datos in vitro, entre los fármacos sugeridos para complementar ciprofloxacino o doxiciclina se incluyen cloranfenicol, clindamicina, rifampicina, vancomicina, claritromicina, imipenem, penicilina o ampicilina. Si se confirma o se sospecha meningitis, algunos clínicos sugieren un régimen con varios fármacos que incluya ciprofloxacino, en lugar de doxiciclina, y cloranfenicol, rifampicina o penicilina.

Hay evidencia de que el cloranfenicol tiene actividad in vitro frente a B. anthracis; sin embargo, hay pocos o ningún dato clínico sobre su uso en el ántrax, y su eficacia no se ha evaluado en estudios en humanos o animales. Se recomienda tratamiento antiinfeccioso IV para el manejo inicial del ántrax gastrointestinal, por inhalación, meníngeo y de la septicemia clínicamente evidentes, y también está indicado en el ántrax cutáneo cuando hay signos de afectación sistémica, edema extenso o lesiones en cabeza y cuello. Para obtener más información sobre el tratamiento del ántrax y las recomendaciones de profilaxis tras exposición a esporas, consulte Usos: Ántrax, en Ciprofloxacino 8:12.18.

Infecciones por rickettsias

Aunque, por lo general, las tetraciclinas son los medicamentos de elección para la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas y otras infecciones por rickettsias, el cloranfenicol se utiliza cuando no pueden emplearse tetraciclinas. En general, se considera que el cloranfenicol es el fármaco de elección para las infecciones por rickettsias en niños menores de 8 años y en mujeres embarazadas (ver Precauciones: Embarazo y Lactancia), ya que las tetraciclinas deben evitarse en estos pacientes; aun así, algunos clínicos sugieren valorar el riesgo de efectos adversos graves, a veces mortales, asociados al cloranfenicol frente a los riesgos de las tetraciclinas, por ejemplo, la decoloración dental.

Infecciones bacterianas anaerobias y mixtas aerobias-anaerobias

El cloranfenicol se ha utilizado para infecciones bacterianas anaerobias orofaciales, intraabdominales o de tejidos blandos, pero por lo general solo cuando otros antiinfecciosos apropiados, como metronidazol o clindamicina, están contraindicados o no son eficaces. Algunos clínicos sugieren que puede usarse como alternativa en infecciones causadas por Clostridium perfringens, Fusobacterium o Bacteroides cuando no pueden utilizarse los fármacos de primera elección u otras alternativas menos tóxicas.

Cólera

El cloranfenicol se ha utilizado como coadyuvante de la reposición de líquidos y electrolitos en el cólera (Vibrio cholerae). Aunque las tetraciclinas se consideran los medicamentos de elección, las fluoroquinolonas, la furazolidona, el cotrimoxazol o el cloranfenicol son alternativas.

Infecciones por Burkholderia: melioidosis

El cloranfenicol se usa junto con doxiciclina y cotrimoxazol para la melioidosis, una enfermedad potencialmente mortal causada por Burkholderia pseudomallei (antes Pseudomonas pseudomallei). B. pseudomallei es un bacilo Gram negativo aerobio no fermentador resistente a muchos antiinfecciosos. Muchos clínicos consideran que la monoterapia con ceftazidima es el tratamiento de elección para la melioidosis grave y se ha asociado con una mortalidad menor que un régimen triple de cloranfenicol IV, doxiciclina oral y cotrimoxazol oral.

Otras alternativas recomendadas incluyen amoxicilina/ácido clavulánico, imipenem o meropenem. B. pseudomallei es difícil de erradicar y las recaídas son frecuentes. Por eso, el tratamiento suele mantenerse entre 6 semanas y 6 meses o, como alternativa, se administra un fármaco parenteral, por ejemplo ceftazidima, durante al menos 1-2 semanas, seguido de un fármaco oral, por ejemplo amoxicilina/ácido clavulánico, durante al menos 3-6 meses.

Melioidosis

Algunos clínicos sugieren que el cloranfenicol y la estreptomicina pueden usarse como alternativa a la tetraciclina y la estreptomicina para la melioidosis causada por B. mallei (antes Pseudomonas mallei).

Infecciones por Burkholderia cepacia

Algunos clínicos sugieren que el cloranfenicol puede usarse para infecciones causadas por Burkholderia cepacia (antes Pseudomonas cepacia). Los pacientes con fibrosis quística suelen estar colonizados por B. cepacia, con o sin colonización por Pseudomonas aeruginosa. Además, B. cepacia se ha reconocido como causa de neumonía nosocomial en pacientes inmunodeprimidos. B. cepacia es un bacilo Gram negativo aerobio no fermentador resistente a muchos antiinfecciosos, y no se ha identificado un régimen que erradique de forma fiable el microorganismo en pacientes con fibrosis quística colonizados. Algunos clínicos consideran el cotrimoxazol como fármaco de elección y la ceftazidima, el cloranfenicol y el imipenem como alternativas.

Peste

El cloranfenicol se usa como alternativa para la peste causada por Yersinia pestis. La estreptomicina, o la gentamicina, suele considerarse el medicamento de elección. Cuando no se usan aminoglucósidos, las alternativas incluyen doxiciclina, o tetraciclina, cloranfenicol o cotrimoxazol, que puede ser menos eficaz que otras opciones; a partir de datos in vitro y en animales, también se recomienda ciprofloxacino, u otra fluoroquinolona, como alternativa. En general, el cloranfenicol se considera el medicamento de elección para la meningitis por peste. Los regímenes recomendados para la peste bubónica, septicémica o neumónica natural también se utilizan en la peste tras exposición en el contexto de guerra biológica o bioterrorismo.

Estas exposiciones probablemente causarían peste neumónica primaria. Es esencial iniciar el tratamiento a tiempo, entre 18 y 24 horas desde el inicio de los síntomas. Algunos expertos recomiendan comenzar con tratamiento parenteral con estreptomicina, o gentamicina, o bien con doxiciclina, ciprofloxacino o cloranfenicol, y pasar al tratamiento oral con doxiciclina o ciprofloxacino cuando el paciente mejore o si no se dispone de tratamiento parenteral.

Se recomienda profilaxis postexposición después de exposiciones de alto riesgo. Normalmente se recomienda un tratamiento oral con doxiciclina o ciprofloxacino para la profilaxis. Aunque algunos expertos sugieren el cloranfenicol oral como alternativa, el cloranfenicol oral por lo general no está disponible comercialmente en España.

Tularemia

El cloranfenicol se usa como alternativa a la estreptomicina, o a la gentamicina, para la tularemia causada por Francisella tularensis. Otras alternativas incluyen tetraciclinas, como doxiciclina, o ciprofloxacino. La gentamicina puede ser tan eficaz como la estreptomicina, pero la recaída clínica es más frecuente con tetraciclinas o cloranfenicol.

Los regímenes recomendados para la tularemia endémica también se recomiendan para la tularemia tras exposición en el contexto de guerra biológica o bioterrorismo; sin embargo, en estos casos debe considerarse la posible aparición de cepas resistentes a estreptomicina.

Las exposiciones probablemente causarían tularemia por inhalación con pleuroneumonitis, aunque la infección también puede producirse a través de la piel, las mucosas y la vía gastrointestinal. Para la profilaxis postexposición, ver Usos: Tularemia, en Declaración general sobre tetraciclinas 8:12.

Brucelosis

En la brucelosis, algunos clínicos sugieren el cloranfenicol, con o sin estreptomicina, como alternativa a las tetraciclinas cuando estas no pueden utilizarse; sin embargo, la Academia Americana de Pediatría (AAP) sugiere cotrimoxazol, con o sin rifampicina, para niños menores de 8 años que no pueden recibir tetraciclinas.

Ehrlichiosis

El cloranfenicol se ha usado en algunos pacientes para la ehrlichiosis causada por Ehrlichia chaffeensis o E. canis. Aunque algunos clínicos lo sugieren como alternativa cuando las tetraciclinas están contraindicadas, otros indican que su eficacia no se ha establecido. En niños menores de 8 años, los beneficios y riesgos de una pauta corta de doxiciclina suelen justificar su uso, especialmente porque el cloranfenicol oral por lo general no está disponible comercialmente en España.

El fabricante indica que la dosis IV habitual para neonatos y niños con sospecha de función hepática y/o renal inmadura es de 25 mg/kg/día. La AAP recomienda 50-100 mg/kg/día en 4 dosis divididas para infecciones graves en niños y lactantes de 1 mes de edad o más. Si se usa cloranfenicol para meningitis u otra infección grave causada por Streptococcus pneumoniae, la AAP recomienda 75-100 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 horas. Para usos oftálmicos, ver 52:04.04.

Dosificación y administración

Reconstitución y administración

El succinato sódico de cloranfenicol se administra por vía IV. Aunque también se ha administrado por vía IM, la mayoría de los clínicos recomienda evitar esta vía porque puede ser menos eficaz.

El cloranfenicol se ha administrado por vía oral como base o como palmitato de cloranfenicol; sin embargo, las presentaciones orales por lo general ya no están disponibles comercialmente en España. Para la administración IV, el succinato sódico de cloranfenicol se reconstituye añadiendo 10 mL de un diluyente acuoso, por ejemplo agua estéril para inyección o dextrosa al 5 %, a un vial etiquetado con 1 g para obtener una solución que contenga 100 mg/mL, expresado como cloranfenicol. La dosis calculada debe inyectarse durante al menos 1 minuto.

Dosificación

La dosis del succinato sódico de cloranfenicol se expresa en términos de cloranfenicol. Como el margen entre las concentraciones plasmáticas terapéuticas y tóxicas es estrecho y existen diferencias entre pacientes en el metabolismo y la eliminación, muchos clínicos recomiendan controlar las concentraciones plasmáticas en todos los pacientes que reciben este medicamento. En general, la dosis debe ajustarse para mantener concentraciones plasmáticas entre 5-20 mcg/mL.

El cloranfenicol debe administrarse durante el menor tiempo posible necesario para erradicar la infección, con poco o ningún riesgo de recaída, y deben evitarse los tratamientos repetidos siempre que sea posible.

Dosificación general

La dosis IV habitual para adultos y niños con función renal y hepática normal es de 50 mg/kg/día en dosis iguales divididas cada 6 horas. En infecciones causadas por microorganismos menos sensibles o cuando sea necesario alcanzar concentraciones adecuadas en el LCR, pueden requerirse hasta 100 mg/kg/día; sin embargo, dado que pueden producirse concentraciones plasmáticas tóxicas con 100 mg/kg/día, algunos clínicos sugieren empezar con 75 mg/kg/día. La dosis debe reducirse a 50 mg/kg/día lo antes posible.

Fiebre tifoidea

Para la fiebre tifoidea en adultos y niños, el cloranfenicol suele administrarse a 50 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 horas durante 14-15 días.

Ántrax

Cuando se usa como alternativa para el ántrax, algunos clínicos sugieren 50-100 mg/kg/día IV en 4 dosis divididas para adultos y 50-75 mg/kg/día en 4 dosis divididas para niños con ántrax gastrointestinal, por inhalación o meníngeo clínicamente manifiesto, o septicemia por ántrax. Para la meningoencefalitis por ántrax, algunos clínicos sugieren 1 g IV cada 4 horas. La duración suele ser de al menos 2 semanas tras la desaparición de los síntomas; algunos clínicos sugieren 60 días para el ántrax por inhalación o cutáneo tras exposición a esporas en el contexto de guerra biológica o bioterrorismo.

Peste

Para la peste neumónica tras exposición en el contexto de guerra biológica o bioterrorismo, algunos expertos recomiendan 25 mg/kg IV 4 veces al día durante 10 días en adultos y niños de 2 años o más. Para la meningitis por peste, algunos expertos recomiendan una dosis de carga IV de 25 mg/kg seguida de 15 mg/kg IV 4 veces al día durante 10-14 días.

Tularemia

Si se usa para la tularemia tras exposición en el contexto de guerra biológica o bioterrorismo, algunos expertos recomiendan 15 mg/kg IV 4 veces al día durante 14-21 días.

Dosificación en insuficiencia renal y hepática

En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, la dosis debe reducirse en proporción al grado de afectación y ajustarse según las concentraciones plasmáticas de cloranfenicol.

Precauciones

Efectos hematológicos

Uno de los efectos adversos más graves del cloranfenicol es la depresión de la médula ósea. Aunque es rara, se han producido alteraciones sanguíneas como anemia aplásica, anemia hipoplásica, trombocitopenia y granulocitopenia durante o después de tratamientos cortos o prolongados.

La anemia hemolítica es poco frecuente con cloranfenicol, y también se ha descrito hemoglobinuria paroxística nocturna. Además, se han notificado casos de anemia aplásica que posteriormente evolucionaron a leucemia. Pueden presentarse dos tipos de depresión medular.

El primer tipo no está relacionado con la dosis, es irreversible y conduce a anemia aplásica, con una tasa de mortalidad del 50 % o más, generalmente por hemorragia o infección. La aplasia o hipoplasia medular puede aparecer tras una sola dosis, pero con más frecuencia se desarrolla semanas o meses después de suspender el medicamento. La pancitopenia se observa con frecuencia en sangre periférica, aunque en algunos casos solo puede verse afectada una o dos de las principales series celulares.

El segundo tipo, que es el más común, está relacionado con la dosis y suele ser reversible al suspender el medicamento. Se caracteriza por anemia, vacuolización de las células eritroides, reticulocitopenia, leucopenia, trombocitopenia, aumento del hierro sérico y aumento de la capacidad de fijación del hierro sérico.

La depresión reversible de la médula ósea aparece con frecuencia cuando las concentraciones plasmáticas son de 25 mcg/mL o más, o cuando la dosis diaria en adultos supera los 4 g.

Síndrome gris

Se ha descrito un tipo de colapso circulatorio (síndrome gris) en recién nacidos y prematuros que recibieron cloranfenicol. En la mayoría de los casos, el tratamiento se inició dentro de las primeras 48 horas de vida; sin embargo, el síndrome gris también se ha observado en niños de hasta 2 años y en neonatos cuyas madres recibieron cloranfenicol al final del embarazo o durante el parto.

Los síntomas suelen aparecer entre 2 y 9 días después del inicio del tratamiento e incluyen rechazo de la alimentación, distensión abdominal con o sin vómitos, cianosis pálida progresiva y colapso vasomotor, que puede acompañarse de respiración irregular. La muerte puede producirse en pocas horas. Si se suspende el cloranfenicol al aparecer los primeros síntomas, el proceso puede revertirse y la recuperación puede ser completa. El síndrome gris se ha atribuido a concentraciones elevadas del fármaco debidas a una conjugación y una excreción reducidas en neonatos.

Efectos en el sistema nervioso

Se ha notificado neuritis óptica, rara vez con resultado de ceguera, tras tratamientos prolongados con dosis altas. Los síntomas oculares suelen incluir disminución bilateral de la agudeza visual y escotomas centrales. También se ha observado neuritis periférica. Si aparece neuritis óptica o periférica, el cloranfenicol debe suspenderse inmediatamente. Otras reacciones neurotóxicas ocasionales incluyen cefalea, depresión mental, confusión y delirio.

Efectos gastrointestinales y hepáticos

Los efectos adversos gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea, sabor desagradable, glositis, estomatitis, prurito anal y enterocolitis, son poco frecuentes. Rara vez se ha notificado ictericia.

Reacciones de hipersensibilidad

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad, como fiebre; erupciones máculo-vesiculares; angioedema; urticaria; hemorragia en la piel, las mucosas y las superficies serosas del intestino, la vejiga y la boca; y reacciones anafilactoides. En pacientes con fiebre tifoidea se han observado reacciones similares a la de Herxheimer, probablemente debidas a la liberación de endotoxinas bacterianas.

Precauciones y contraindicaciones

Se han notificado reacciones graves, a veces mortales. Los pacientes deben permanecer hospitalizados durante el tratamiento para realizar controles de laboratorio y observación clínica adecuados.

Dado el escaso margen entre las dosis eficaces y las tóxicas, y la amplia variabilidad en la biodisponibilidad y el metabolismo, muchos especialistas recomiendan controlar las concentraciones plasmáticas en todos los pacientes. En general, deben mantenerse entre 5-20 mcg/mL para asegurar la eficacia y evitar la toxicidad.

Deben realizarse estudios hematológicos antes del tratamiento y aproximadamente cada 2 días durante la terapia. El medicamento debe suspenderse si aparece reticulocitopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia u otras alteraciones hematológicas atribuibles al cloranfenicol. Los estudios de sangre periférica no permiten predecir de forma fiable la depresión irreversible de la médula ósea ni la anemia aplásica. Si aparece neuritis óptica o periférica, debe suspenderse de inmediato. Como ocurre con otros antibióticos, el cloranfenicol puede favorecer el sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles, incluidos los hongos.

Si aparece una superinfección, debe iniciarse el tratamiento adecuado. Debe usarse con precaución en pacientes con función renal y/o hepática alterada y en neonatos y lactantes con procesos metabólicos inmaduros; conviene controlar estrechamente las concentraciones plasmáticas y reducir la dosis cuando sea necesario. El cloranfenicol está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad o de reacciones tóxicas a este fármaco.

Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de uso durante el embarazo. Como el fármaco atraviesa la placenta y pasa a la leche materna, el cloranfenicol debe emplearse con extrema precaución en mujeres embarazadas a término o durante el parto, y en mujeres en periodo de lactancia, por los posibles efectos tóxicos (por ejemplo, síndrome gris) en el feto o el lactante.

Interacciones medicamentosas

Efectos sobre la depuración hepática de fármacos

El cloranfenicol puede interferir en la biotransformación de clorpropamida, dicumarol, fenitoína y tolbutamida al inhibir enzimas microsómicas. Deben tenerse en cuenta la posible prolongación de la semivida y el aumento de los efectos de estos y otros medicamentos metabolizados en el hígado; la dosis debe ajustarse en consecuencia. Además, el cloranfenicol puede prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes al interferir en la producción de vitamina K por las bacterias intestinales.

Fenobarbital

La administración conjunta puede disminuir las concentraciones plasmáticas de cloranfenicol; conviene controlar los niveles en pacientes que reciben ambos fármacos.

Fármacos antianémicos

Cuando se administra al mismo tiempo que hierro, vitamina B12 o ácido fólico, el cloranfenicol puede retrasar la respuesta. Siempre que sea posible, debe evitarse el tratamiento con cloranfenicol en pacientes con anemia que reciben estos agentes.

Agentes antiinfecciosos

Se ha descrito que el cloranfenicol antagoniza la actividad bactericida de penicilinas y aminoglucósidos in vitro, y algunos especialistas recomiendan no usarlos de forma concomitante. Sin embargo, no se ha demostrado antagonismo in vivo, y el cloranfenicol se ha utilizado con éxito junto con ampicilina, penicilina G o aminoglucósidos sin pérdida aparente de actividad.

Aunque algunos estudios in vitro mostraron actividad aditiva o sinérgica entre el cloranfenicol y ciertas cefalosporinas, evidencia in vitro más reciente sugiere antagonismo, por ejemplo con cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima y ceftriaxona, especialmente cuando el cloranfenicol se añadió antes del betalactámico. Se ha comunicado al menos un caso de antagonismo in vivo en un lactante con meningitis por Salmonella enteritidis.

Por tanto, en general se desaconseja la terapia combinada con cloranfenicol y una cefalosporina, especialmente cuando la actividad bactericida es importante. El cloranfenicol también puede antagonizar in vitro la actividad bactericida del aztreonam; algunos autores sugieren administrar el cloranfenicol unas horas después del aztreonam si es necesario usarlos a la vez, aunque la necesidad de esta precaución no se ha establecido. La rifampicina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de cloranfenicol al inducir enzimas microsómicas hepáticas implicadas en su metabolismo.

Agentes mielosupresores

Debe evitarse la administración concomitante con otros fármacos que puedan causar depresión de la médula ósea.

Mecanismo de acción

El cloranfenicol suele ser bacteriostático, pero puede ser bactericida a concentraciones altas o frente a microorganismos muy sensibles. El succinato sódico de cloranfenicol es inactivo hasta que se hidroliza a cloranfenicol libre; esta hidrólisis se produce rápidamente in vivo.

El cloranfenicol inhibe la síntesis de proteínas en los microorganismos sensibles al unirse a las subunidades ribosómicas 50S, inhibiendo principalmente la formación del enlace peptídico. El lugar de acción parece superponerse al de eritromicina, clindamicina, lincomicina, oleandomicina y troleandomicina. El cloranfenicol también puede inhibir la síntesis de proteínas en células de mamíferos de rápida proliferación; la depresión reversible de la médula ósea puede deberse a la inhibición de la síntesis proteica mitocondrial en células de la médula ósea.

El cloranfenicol ha mostrado actividad inmunosupresora cuando se administra antes de un estímulo antigénico; la respuesta de anticuerpos puede verse menos afectada si se administra después de la exposición al antígeno.

Espectro

El cloranfenicol es activo in vitro frente a muchas bacterias aerobias Gram positivas, incluyendo Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos, y muchas bacterias aerobias Gram negativas, incluyendo Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Salmonella, Proteus mirabilis, Burkholderia mallei, B. cepacia, Vibrio cholerae, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Brucella y Shigella. El cloranfenicol tiene actividad in vitro frente a algunos enterococos resistentes a vancomicina, pero la experiencia es limitada y los resultados clínicos han sido variables. El cloranfenicol también tiene actividad in vitro frente a Bacillus anthracis.

Los antiinfecciosos son activos contra la forma germinada de B. anthracis, pero no contra las esporas. Las bacterias sensibles suelen inhibirse con concentraciones de cloranfenicol de 0,1 a 20 mcg/mL; concentraciones de 0,1 a 5 mcg/mL inhiben la mayoría de las cepas sensibles de Salmonella, H. influenzae, S. pneumoniae y Neisseria. Los anaerobios sensibles suelen inhibirse a 8 mcg/mL.

Pruebas de susceptibilidad in vitro

El Comité Nacional para Normas de Laboratorio Clínico (NCCLS) establece que, si los resultados indican que un aislamiento es sensible, la infección puede tratarse adecuadamente con las dosis recomendadas, salvo contraindicación. Si es intermedio, la CIM se aproxima a concentraciones alcanzables y las tasas de respuesta pueden ser menores; esta categoría puede ser clínicamente útil en lugares donde el fármaco se concentra de forma fisiológica o cuando se usan dosis más altas. Si es resistente, la cepa no se inhibe con concentraciones sistémicas alcanzables y/o la CIM sugiere mecanismos de resistencia, y la eficacia no ha sido fiable en estudios clínicos.

Pruebas de susceptibilidad por disco

Cuando se utiliza la difusión en disco, debe emplearse un disco con 30 mcg de cloranfenicol. Según los criterios del NCCLS, Staphylococcus, Enterococcus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter con zonas de 18 mm o más son sensibles; de 13-17 mm, intermedias; y de 12 mm o menos, resistentes. Usando medio de prueba para Haemophilus (HTM), Haemophilus con zonas de 29 mm o más son sensibles, de 26-28 mm intermedias y de 25 mm o menos resistentes. Con agar Mueller-Hinton con 5% de sangre ovina, S. pneumoniae con zonas de 21 mm o más son sensibles y de 20 mm o menos resistentes. Para estreptococos distintos de S. pneumoniae, las zonas de 21 mm o más son sensibles, de 18-20 mm intermedias y de 17 mm o menos resistentes.

Pruebas de susceptibilidad por dilución

Según los criterios del NCCLS, Staphylococcus, Enterococcus, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa y otros bacilos Gram negativos no pertenecientes a Enterobacteriaceae (p. ej., otras especies de Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophilia) con CIM de 8 mcg/mL o menos son sensibles, 16 mcg/mL intermedias y 32 mcg/mL o más resistentes. Usando HTM, Haemophilus con CIM de 2 mcg/mL o menos son sensibles, 4 mcg/mL intermedias y 8 mcg/mL o más resistentes. Usando caldo Mueller-Hinton ajustado con cationes y sangre equina lisada, S. pneumoniae con CIM de 4 mcg/mL o menos son sensibles y 8 mcg/mL o más resistentes. Los estreptococos distintos de S. pneumoniae con CIM de 4 mcg/mL o menos son sensibles, 8 mcg/mL intermedias y 16 mcg/mL o más resistentes.

Resistencia

Se ha demostrado resistencia natural y adquirida al cloranfenicol in vitro e in vivo en cepas de estafilococos, Salmonella, Shigella y Escherichia coli. Rara vez se han comunicado cepas de H. influenzae, S. pneumoniae o N. meningitidis resistentes a cloranfenicol. In vitro, la resistencia puede inducirse de forma escalonada. La resistencia se debe en parte a un factor mediado por plásmido adquirido por conjugación que permite la acetilación (inactivación) del cloranfenicol; la resistencia a otros agentes, como aminoglucósidos, sulfonamidas y tetraciclinas, puede transferirse en el mismo plásmido.

Los resultados de un estudio in vitro de aislamientos clínicos de N. meningitidis resistentes a cloranfenicol sugieren que la resistencia se debió a la producción de acetiltransferasa de cloranfenicol (CAT). Estas cepas también eran resistentes a estreptomicina y sulfonamidas, pero sensibles a penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, macrólidos, rifampicina y quinolonas.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración IV de succinato sódico de cloranfenicol, existe una variabilidad interindividual considerable en las concentraciones plasmáticas en adultos, niños y neonatos.

El succinato sódico de cloranfenicol se hidroliza in vivo a cloranfenicol activo, presumiblemente por acción de esterasas en el hígado, los riñones y los pulmones. La velocidad y la magnitud de esta hidrólisis son muy variables.

La biodisponibilidad tras la administración IV también depende del aclaramiento renal del éster succinato, que es muy variable. En un estudio, tras una dosis única IV de 1 g en adultos sanos, la concentración plasmática de cloranfenicol osciló entre 4,9 y 12 mcg/mL a la hora y entre 0-5 mcg/mL a las 4 horas.

Distribución

El cloranfenicol se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos, incluida la saliva, el líquido ascítico, pleural y sinovial, así como el humor acuoso y vítreo. Las concentraciones más altas se encuentran en el hígado y los riñones.

Las concentraciones en LCR son del 21-50% de las concentraciones plasmáticas simultáneas en pacientes con meninges no inflamadas y del 45-89% en pacientes con meningitis.

El cloranfenicol atraviesa la placenta; las concentraciones plasmáticas fetales pueden ser del 30-80% de las maternas medidas al mismo tiempo. El fármaco también pasa a la leche materna.

El cloranfenicol se une aproximadamente en un 60% a las proteínas plasmáticas.

Eliminación

La semivida plasmática en adultos con función renal y hepática normal es de 1,5 a 4 horas. Como los prematuros y los recién nacidos tienen mecanismos inmaduros para la conjugación con glucurónido y la excreción renal, las dosis habituales pueden producir concentraciones plasmáticas altas y prolongadas en neonatos.

La semivida es de 24 horas o más en lactantes de 1 a 2 días de edad y de aproximadamente 10 horas en lactantes de 10 a 16 días. La semivida se prolonga en pacientes con función hepática gravemente reducida. En la insuficiencia renal, la semivida del fármaco original no se prolonga de forma significativa, aunque los conjugados inactivos pueden tener semividas más largas.

Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar en la insuficiencia renal tras la administración IV de succinato sódico de cloranfenicol, porque la excreción renal del éster succinato se reduce. El cloranfenicol se inactiva principalmente en el hígado por glucuroniltransferasa. En adultos con función renal y hepática normales, aproximadamente el 68-99% de una dosis oral única se excreta en la orina durante 3 días; entre el 5-15% se excreta sin cambios por filtración glomerular y el resto como metabolitos inactivos, principalmente el glucurónido.

Tras la administración IV de succinato sódico de cloranfenicol en adultos con función renal y hepática normales, alrededor del 30% de la dosis se excreta sin cambios en la orina; esta fracción varía considerablemente y puede oscilar entre el 6 y el 80% en neonatos y niños. El probenecid no afecta a la excreción de cloranfenicol.

Pequeñas cantidades se excretan sin cambios en la bilis y las heces. Las concentraciones plasmáticas no se ven afectadas por la diálisis peritoneal; solo se eliminan pequeñas cantidades por hemodiálisis. El fármaco parece eliminarse mediante hemoperfusión con carbón activado.

Química y estabilidad

Química

El cloranfenicol, aislado originalmente de Streptomyces venezuelae, se produce actualmente de forma sintética. Se presenta como cristales finos de color blanco a grisáceo o blanco amarillento, con una solubilidad aproximada de 2,5 mg/mL en agua a 25°C, y es libremente soluble en alcohol. El pKa es 5,5. El succinato sódico de cloranfenicol se presenta como un polvo blanco a amarillo claro y es libremente soluble en agua y alcohol. El succinato sódico de cloranfenicol contiene aproximadamente 2,3 mEq de sodio por gramo de cloranfenicol.

Estabilidad

El polvo estéril para inyección de succinato sódico de cloranfenicol debe conservarse a 15-25°C. Tras la reconstitución con agua estéril para inyección, una solución que contiene 100 mg/mL tiene un pH de 6,4-7,0 y es estable durante 30 días a temperatura ambiente. No deben utilizarse soluciones turbias.

Se ha descrito que el cloranfenicol es físicamente incompatible con muchos fármacos; la compatibilidad depende de factores como las concentraciones, los diluyentes, el pH y la temperatura. Consulte referencias especializadas para obtener información sobre compatibilidad.