Chloroquine (Cloroquina)

Administración del fármaco

Formas farmacéuticas

La cloroquina tiene un sabor amargo, lo que puede hacer que a los niños les cueste más tomarla. En un estudio farmacodinámico se comparó una formulación efervescente dulce de fosfato de cloroquina con comprimidos de cloroquina. En España, como en otros entornos pediátricos, el sabor puede influir en la adherencia, aunque los medicamentos de sabor dulce también conllevan riesgo de sobredosis accidental en niños.

Vía de administración del fármaco

Si se administra por vía intravenosa, la cloroquina debe diluirse e infundirse lentamente, ya que una inyección rápida puede provocar concentraciones tóxicas. Se han descrito casos de toxicidad e incluso muerte tras la administración intramuscular de dosis altas, probablemente por una absorción rápida.

Intoxicación por sobredosis del fármaco

La intoxicación aguda, accidental o deliberada, puede causar cefalea, somnolencia, alteraciones visuales, vómitos y diarrea, colapso cardiovascular y fallo respiratorio. Se han registrado muertes con concentraciones sanguíneas de 1 µg/ml. En comparación con los adultos, la mortalidad en niños tras una intoxicación aguda por cloroquina es extremadamente alta. Aunque la presentación clínica suele ser parecida a la de los adultos (apnea, convulsiones y arritmias cardíacas), una sola tableta de 300 mg fue suficiente para causar la muerte de una lactante de 12 meses.

Se han notificado muertes por sobredosis de cloroquina con dosis tan bajas como 2-3 g en adultos, y la mortalidad alcanza hasta el 25%. Los efectos de la sobredosis incluyen problemas cardíacos, como arritmias, disminución de la contractilidad miocárdica e hipotensión, y complicaciones del sistema nervioso central, como confusión, coma y convulsiones.

Existen tres informes de sobredosis de cloroquina, dos de Omán y uno de los Países Bajos. Los dos casos de Omán fueron similares a otros descritos anteriormente, con disfunción cardíaca, confusión y coma; ambos pacientes recibieron tratamiento estándar con carbón activado, infusiones de diazepam y fármacos inotrópicos positivos, y ambos sobrevivieron. El único caso descrito en los Países Bajos incluyó mediciones farmacocinéticas antes, durante y después de la hemoperfusión. Los resultados mostraron que la hemoperfusión eliminó muy poca cloroquina y que probablemente no sea útil en caso de sobredosis, algo esperable dada la alta unión a proteínas y el gran volumen de distribución de la cloroquina.

En Zimbabue, una revisión retrospectiva de registros hospitalarios identificó 544 casos de intoxicación por un solo agente. Los antipalúdicos representaron la mayor proporción de ingresos (53%) y la cloroquina supuso el 96% de ellos (279 casos). La mediana de estancia hospitalaria en los pacientes que tomaron cloroquina fue significativamente menor (1 frente a 2 días) y un mayor número de pacientes la había tomado de forma deliberada (80% frente a 69%). La mortalidad por intoxicación con cloroquina fue significativamente mayor que con otros fármacos (5,7% frente a 0,7%).

La sobredosis de hidroxicloroquina es mucho menos frecuente que la de cloroquina. Murieron tres de ocho pacientes. Los síntomas potencialmente mortales, como hipotensión, trastornos de la conducción e hipopotasemia, pueden aparecer en los 30 minutos siguientes a la ingestión y son similares a los observados en la sobredosis de cloroquina. La concentración plasmática letal de hidroxicloroquina no está bien establecida. Las concentraciones terapéuticas suelen ser inferiores a 1 µmol/l. Se han descrito toxicidades graves con concentraciones plasmáticas entre 2,1 y 29 µmol/l.

El manejo de la sobredosis de hidroxicloroquina es similar al de la cloroquina e incluye carbón activado para adsorber el fármaco, diazepam para las convulsiones y la sedación, intubación precoz y ventilación mecánica, y reposición de potasio en casos de hipopotasemia grave.

Órganos y sistemas

Cardiovascular

Los cambios electrocardiográficos, incluidas las alteraciones de la onda T y la prolongación del intervalo QT, no son raros durante el tratamiento con dosis altas de cloroquina. Su relevancia clínica no está clara. En la intoxicación crónica puede aparecer bloqueo auriculoventricular de grado variable; se han descrito bloqueos de rama derecha de primer grado y bloqueo auriculoventricular completo. Los síntomas dependen de la gravedad de los efectos y pueden incluir síncope, crisis de Stokes-Adams y signos de insuficiencia cardíaca. La intoxicación aguda puede causar colapso cardiovascular y/o insuficiencia respiratoria. Las complicaciones cardíacas pueden ser mortales tanto en la intoxicación crónica como en la aguda.

Se han descrito defectos de conducción auriculoventricular de tercer grado en dos pacientes con artritis reumatoide tras la administración prolongada de cloroquina.

La administración intravenosa puede causar arritmias y parada cardíaca. Importan tanto la velocidad de administración como la concentración alcanzada: se han registrado muertes con concentraciones sanguíneas de 1 µg/ml; las concentraciones tras una dosis de 300 mg suelen ser de 50-100 µg/ml.

El uso prolongado de cloroquina puede causar complicaciones cardíacas, como trastornos de la conducción y miocardiopatía restrictiva o hipertrófica, por alteración estructural del tabique interventricular. Se han descrito trece casos de toxicidad cardíaca asociada al uso prolongado de cloroquina e hidroxicloroquina en pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas. Las dosis acumuladas oscilaron entre 600-2281 g para la cloroquina y 292-4380 g para la hidroxicloroquina.

Una mujer de 64 años con lupus eritematoso sistémico tomó cloroquina durante 7 años (dosis acumulada de 1000 g). Desarrolló síncope y el electrocardiograma mostró bloqueo cardíaco completo; se le implantó un marcapasos permanente. Al año siguiente presentó insuficiencia cardíaca biventricular, hiperpigmentación cutánea, debilidad muscular proximal y retinopatía por cloroquina. La angiografía coronaria fue normal. El ecocardiograma mostró una miocardiopatía restrictiva. La biopsia de músculo esquelético fue característica de miopatía por cloroquina. Se suspendió la cloroquina y mejoró rápidamente con diuréticos.

Se describió miocardiopatía por cloroquina durante el tratamiento prolongado (7 años) de una mujer de 42 años por poliartritis reumatoide, con un defecto agudo, aislado y grave de la conducción, confirmado mediante estudio histológico con microscopía electrónica.

Se debe considerar una evaluación cardíaca periódica en quienes hayan recibido una dosis acumulada de cloroquina de 1000 g, especialmente en pacientes de edad avanzada.

En los efectos cardíacos de la cloroquina puede haber más de un mecanismo implicado. Se ha documentado hipopotasemia grave tras una dosis única alta, y algunos estudios muestran una correlación entre las concentraciones plasmáticas de potasio y la gravedad de los efectos cardíacos.

Se encontraron anomalías en microscopía óptica y electrónica en biopsias endomiocárdicas de dos pacientes con insuficiencia cardíaca. El primero había tomado hidroxicloroquina 200 mg/día durante 10 años y después 400 mg/día durante 6 años más; el segundo, 400 mg/día durante 2 años. Se describió un caso similar tras 25 años con 250 mg/día.

Respiratorio

La sobredosis aguda puede provocar colapso respiratorio.

Se ha descrito neumonitis aguda probablemente debida a la cloroquina.

Un hombre de 41 años con lupus discoide crónico recibió cloroquina 150 mg dos veces al día durante 10 días, seguidos de 150 mg/día. A las 2 semanas desarrolló fiebre, erupción papulosa difusa, disnea y expectoración. La radiografía de tórax mostró infiltrados pulmonares periféricos. Mejoró al suspender la cloroquina y tratarse con cefpiramida y roxitromicina. No se aisló ningún microorganismo. Una posterior reexposición oral a cloroquina provocó una reacción similar.

Sistema nervioso

Se ha estimado que la incidencia de acontecimientos graves del sistema nervioso en pacientes que toman cloroquina durante menos de un año es de uno por cada 13.600.

La cloroquina, especialmente a dosis altas, puede causar una neuromiopatía marcada, caracterizada por debilidad progresiva de inicio lento e insidioso. En muchos casos, esta debilidad afecta primero a los músculos proximales de las piernas. Puede observarse una reducción de la velocidad de conducción nerviosa y anomalías electromiográficas típicas de cambios tanto neuropáticos como miopáticos. Desde el punto de vista histológico hay una miopatía vacuolar. La neuromiopatía es un efecto adverso raro y suele limitarse a pacientes que toman 250-750 mg/día durante periodos prolongados. Los síntomas pueden acompañarse de otras manifestaciones de toxicidad por cloroquina. Una mujer de 80 años desarrolló síntomas tras tomar 300 mg/día durante 6 meses, lo que muestra que una dosis estándar puede ser excesiva en personas mayores.

Se ha descrito un síndrome piramidal espástico de las piernas. En niños pequeños, los signos de un síndrome extrapiramidal incluyen movimientos oculares anormales, trismo, tortícolis y distonía de torsión.

La cloroquina puede provocar convulsiones en pacientes con epilepsia. El mecanismo no está claro, pero podría incluir una disminución de neurotransmisores inhibidores e interacciones farmacocinéticas que alteren las concentraciones de anticonvulsivantes. Se comunicaron convulsiones tónico-clónicas en cuatro pacientes que recibían cloroquina como profilaxis. Fue necesario tratamiento antiepiléptico para controlarlas. Ninguno volvió a tener convulsiones tras suspender los antipalúdicos.

Se estudiaron las concentraciones de cloroquina y desetilcloroquina en 109 niños keniatas durante las primeras 24 horas desde su ingreso por malaria cerebral. De los 109 niños, 100 habían recibido cloroquina antes del ingreso. Las concentraciones sanguíneas no fueron mayores en los niños con convulsiones que en los que no las tuvieron, lo que sugiere que la cloroquina no desempeña un papel importante en el desarrollo de convulsiones en la malaria.

Una mujer de 59 años tuvo una convulsión generalizada 24 horas después de regresar de un viaje a Vietnam. Tenía antecedentes de crisis parciales complejas, controladas con carbamazepina, debidas a la rotura previa de un aneurisma cerebral. Durante las 3 semanas anteriores había tomado cloroquina 100 mg/día y proguanil 200 mg/día. El frotis sanguíneo fue negativo para malaria. La tomografía computarizada cerebral mostró cambios compatibles con una hemorragia previa. Fue tratada con éxito con clobazam (dosis no especificada) hasta suspender la quimioprofilaxis.

No se estudió la interacción entre la cloroquina y la carbamazepina. La cloroquina no debe administrarse a adultos con antecedentes de epilepsia.

Función neuromuscular

Se ha descrito neuromiopatía grave en pacientes que toman cloroquina.

La neuromiopatía inducida por cloroquina es una complicación del tratamiento con cloroquina de trastornos autoinmunes o de su uso prolongado como profilaxis antipalúdica.

Sistemas sensoriales

Psicológico, psiquiátrico

Se han descrito muchos cambios mentales atribuibles a la cloroquina, especialmente agitación, agresividad, confusión, cambios de personalidad, síntomas psicóticos y depresión. También se ha reconocido la manía aguda. Estos cambios pueden aparecer de forma lenta e insidiosa. Síntomas sutiles, como un deterioro fluctuante del pensamiento, la memoria y la percepción, pueden ser signos tempranos o incluso los únicos. Los síntomas pueden estar relacionados con la larga vida media de la cloroquina y su acumulación, que conduce a concentraciones tisulares elevadas. La cloroquina también inhibe la actividad de la glutamato deshidrogenasa y puede reducir las concentraciones del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA).

En algunos casos de psicosis tras la administración de las dosis recomendadas, los síntomas aparecieron después de que los pacientes hubieran tomado un total de 1,0-10,5 g, con un inicio variable entre 2 horas y 40 días. La mayoría de los casos ocurrieron durante la primera semana y duraron de 2 días a 8 semanas.

Un hombre sano de 62 años sufrió una amnesia global transitoria 3 horas después de tomar 300 mg de cloroquina. La recuperación fue espontánea tras unas horas.

En un centro se notificó psicosis tóxica en cuatro niños en un periodo de 18 meses. Los niños presentaron delirios agudos, inquietud marcada, episodios de aumento de la actividad motora, desconexión del entorno e insomnio. Un niño parecía tener alucinaciones visuales. En todos los casos se administró cloroquina intramuscular por fiebre. No se registraron las dosis. Los niños se recuperaron en 2 semanas.

Metabolismo

Se notificó hipoglucemia en una intoxicación mortal por cloroquina en un varón negro de 32 años de Zambia. También se ha observado hipoglucemia en pacientes, especialmente niños, con malaria cerebral. Estudios posteriores mostraron que la hipoglucemia en estos niños africanos solía estar presente antes de iniciar el tratamiento con antipalúdicos; en un estudio realizado en Gambia, la hipoglucemia apareció después de iniciar el tratamiento, aunque no necesariamente relacionada con él. Las convulsiones fueron más frecuentes en niños con hipoglucemia. Esta complicación, a menudo no reconocida, contribuye a la morbilidad y mortalidad de la malaria cerebral por Plasmodium falciparum. La hipoglucemia responde al tratamiento con dextrosa o glucosa intravenosa, que puede ayudar a prevenir daño cerebral.

Aunque la hidroxicloroquina se ha utilizado para tratar la porfiria cutánea tarda, algunos informes indican que también puede empeorarla.

Equilibrio electrolítico

Se ha documentado hipopotasemia grave tras una sola dosis alta de cloroquina, y algunos estudios muestran una correlación entre la concentración plasmática de potasio y la gravedad de los efectos cardíacos. En un estudio retrospectivo de 191 pacientes consecutivos con sobredosis de cloroquina (concentración media sanguínea de 20 µmol/l; concentración objetivo habitual de hasta 6 µmol/l), la concentración media plasmática de potasio fue de 3,0 mmol/l y fue significativamente menor en quienes murieron que en los supervivientes. El potasio plasmático variaba directamente con la presión arterial sistólica e inversamente con los intervalos QRS y QT. El potasio plasmático variaba inversamente con la cloroquina en sangre.

Hematológico

La cloroquina inhibe la mielopoyesis in vitro en concentraciones terapéuticas y superiores. En un procedimiento especial se observó un efecto antiagregante de corta duración con concentraciones de cloroquina de 3,2-32 µg/ml. Estos efectos tienen consecuencias clínicas. Se ha descrito que la cloroquina y las aminoquinolinas relacionadas causan discrasias sanguíneas a dosis antipalúdicas. Se han notificado leucopenia, agranulocitosis y casos ocasionales de trombocitopenia. Hay indicios de que la mielosupresión es dosis dependiente. Esto encaja con la hipótesis de que el tratamiento con 4-aminoquinolinas solo acentúa la citopenia asociada a otras formas de daño medular.

Algunos estudios han señalado efectos inhibidores de la cloroquina sobre la agregación plaquetaria. En una investigación, este aspecto se estudió in vitro en un medio que contenía difosfato de adenosina (ADP), colágeno y ristocetina. Se observó un efecto muy significativo con concentraciones de cloroquina de 3,2-32 µg/ml. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en las respuestas plaquetarias al ADP o al colágeno 2 o 6 horas después de añadir cloroquina, en comparación con los valores previos al fármaco. Los investigadores consideraron que estos datos no justificaban una preocupación especial por el uso de cloroquina como profilaxis de la malaria en pacientes con alteraciones de la hemostasia.

Boca y dientes

La pigmentación del paladar puede aparecer como parte de una pigmentación más generalizada en pacientes que toman cloroquina. Varios pacientes con retinopatía por cloroquina en Acra presentaron manchas despigmentadas en la piel de la cara. Esto puede asociarse a una pigmentación grisácea de la mucosa del paladar duro. Se han descrito dos casos para ilustrar esta condición. También se ha mencionado de forma ocasional estomatitis con ulceración bucal.

Gastrointestinal

Las molestias gastrointestinales son relativamente frecuentes en pacientes que reciben cloroquina, y puede aparecer diarrea. Los cambios en la motilidad intestinal podrían ser responsables; la inyección intramuscular de cloroquina acortó el tiempo oro-fecal en cinco casos en los que se midió. La sobredosis puede causar vómitos.

Piel

Uñas

La cloroquina puede teñir la matriz ungueal de azul marrón, y la uña puede desarrollar estrías longitudinales y mostrar fluorescencia azul grisácea.

Inmunológico

Se describió dermatitis de contacto alérgica, que progresó a dermatitis generalizada y conjuntivitis, seguida de asma grave, en un trabajador de 60 años de la industria farmacéutica tras la exposición a hidroxicloroquina. La prueba del parche mostró sensibilidad retardada a la hidroxicloroquina. Las pruebas equivalentes en cinco voluntarios sanos fueron negativas. Las reacciones del parche fueron pustulosas y una biopsia se interpretó como dermatitis de contacto multiforme. La exposición bronquial al polvo de hidroxicloroquina produjo obstrucción bronquial retardada durante las 20 horas siguientes, con progresión a fiebre y eritema generalizado (dermatitis de contacto hematógena).

Se han atribuido a la cloroquina lesiones y erupciones cutáneas de varios tipos, incluidos casos ocasionales de necrólisis epidérmica.

El efecto adverso dermatológico más frecuente asociado a la cloroquina es el picor de la piel, a menudo descrito como prurito. Es mucho más común en personas con piel oscura y se ha atribuido a la unión de la cloroquina a concentraciones más altas de melanina en la piel. En un estudio farmacocinético, la relación AUC0-48 para la cloroquina y su principal metabolito, la desetilcloroquina, fue significativamente mayor en plasma y orina de 18 pacientes con prurito inducido por cloroquina que en 18 sin prurito. Estos resultados sugieren que las diferencias en el metabolismo y las concentraciones más altas de cloroquina pueden ser parcialmente responsables del prurito inducido.

El prurito suele comenzar unas 10 horas después de iniciar el tratamiento y alcanza su máxima intensidad a las 24 horas. Estos tiempos se corresponden con las concentraciones séricas máximas de cloroquina y sus metabolitos tras la administración oral. En muchos casos, el prurito se limita a las palmas de las manos y las plantas de los pies. En un estudio realizado en Nigeria, la incidencia fue del 60-75%; el prurito se consideró insoportable en el 40% de los casos y el 30% rechazó seguir tomando cloroquina. En un segundo estudio, la incidencia fue aún mayor. En otro estudio, la incidencia fue del 27%.

No sorprende que el prurito sea una causa importante de falta de adherencia al tratamiento y que pueda contribuir en gran medida a la aparición y propagación de P. falciparum resistente. El prurito se observa con más frecuencia en personas de piel negra que blanca en África, una diferencia atribuida a la unión de la cloroquina a la melanina, lo que sugiere una predisposición racial. No se han descrito casos similares en América. El tratamiento con antihistamínicos puede prevenirlo. También se han mencionado otros tratamientos, como prednisona y niacina, aunque con resultados poco convincentes.

Se han descrito algunos casos de psoriasis o de agravamiento importante de la psoriasis poco después de iniciar el tratamiento.

Se han observado fotosensibilidad y dermatitis fotoalérgica, especialmente durante tratamientos prolongados con dosis altas.

La pigmentación azul negruzca que afecta al paladar y a zonas faciales, pretibiales y subungueales es rara, pero se ha asociado con retinopatía. La matriz ungueal puede volverse azul marrón y la uña mostrar estrías longitudinales y fluorescencia azul grisácea.

La cloroquina puede causar vitíligo.

Se ha asociado a la hidroxicloroquina un caso mortal de necrólisis epidérmica tóxica.

Una mujer de 39 años con artritis reumatoide tomó hidroxicloroquina 200 mg dos veces al día por una sinovitis dolorosa, además de meloxicam, co-dydramol y Gaviscon. Sin darse cuenta, tomó el doble de la dosis prescrita de hidroxicloroquina, pero la suspendió a las 2 semanas por náuseas. Al día siguiente desarrolló un eritema maculado generalizado y fue hospitalizada 2 semanas después con necrólisis epidérmica tóxica confirmada clínica e histológicamente. Empeoró rápidamente con fallo multiorgánico y falleció una semana después.

Solo se han descrito unos pocos casos aislados de síndrome de Stevens-Johnson asociado a hidroxicloroquina. Recientemente se documentó una relación temporal clara con el inicio del tratamiento en un paciente con artritis reumatoide.

Se observó un aumento en la frecuencia de reacciones cutáneas a la hidroxicloroquina en 11 pacientes (7 con lupus eritematoso sistémico, 2 con lupus discoide y 2 con síndrome similar al lupus) cuando se eliminó un colorante (sunshine yellow E) de la formulación; los autores no pudieron explicar este hallazgo inesperado.

Se han descrito 4 casos de fotosensibilidad asociada a hidroxicloroquina, con una incidencia estimada de unos 10 por 1000 pacientes-año.

La hidroxicloroquina causa reacciones cutáneas como urticaria. Hay algunos indicios de que provoca reacciones cutáneas con más frecuencia que la cloroquina.

Sistemas sensoriales

Ojos

La cloroquina y compuestos relacionados pueden causar dos efectos típicos en el ojo: una queratopatía y una retinopatía específica. Ambos efectos se asocian a la administración prolongada del fármaco.

Queratopatía

La queratopatía inducida por cloroquina se limita al epitelio corneal, donde pueden detectarse fácilmente concentraciones elevadas del fármaco. La exploración con lámpara de hendidura muestra una serie de opacidades puntiformes dispersas de forma difusa por la córnea; a veces se observan como líneas justo por debajo del centro de la córnea, mientras que en el estroma pueden verse líneas amarillas más gruesas. La queratopatía suele ser asintomática, y menos del 50% de los pacientes presenta molestias. Los síntomas más frecuentes son halos alrededor de las luces y fotofobia. La queratopatía puede aparecer tras 1-2 meses de tratamiento, pero las dosis inferiores a 250 mg/día normalmente no la causan. La exposición al polvo puede provocar cambios similares. La incidencia de queratopatía es alta y aparece en el 30-70% de los pacientes tratados con dosis más altas de cloroquina. La afección suele ser reversible al suspender el tratamiento y no parece suponer una amenaza para la visión. Existen diferencias en la incidencia entre la cloroquina y la hidroxicloroquina. En un estudio de 1500 pacientes, el 95% de los que tomaban cloroquina presentaban depósito corneal del fármaco, mientras que menos del 10% de los que tomaban hidroxicloroquina mostraban algún cambio corneal.

Retinopatía

La retinopatía asociada al uso prolongado de cloroquina o fármacos relacionados es un efecto adverso mucho más grave y puede ocasionar daño irreversible en la retina y pérdida de visión. Sin embargo, no es posible predecir en qué pacientes ni en qué proporción una retinopatía temprana progresará hasta la ceguera. La imagen típica es la de un "ojo de buey": un área foveal intacta rodeada por un anillo despigmentado, con toda la lesión delimitada por una zona hiperpigmentada dispersa. En esta fase, los vasos retinianos están contraídos, hay alteraciones en el epitelio pigmentario periférico y el disco óptico está atrófico. En las primeras fases existen cambios en el epitelio pigmentario macular.

No obstante, la imagen no siempre es clara, y los cambios retinianos periféricos pueden aparecer como primer signo. Otro signo puede ser edema retiniano paramacular unilateral. Las alteraciones maculares y el "ojo de buey" se observan ocasionalmente en pacientes que nunca han sido tratados con cloroquina o fármacos relacionados. La retinopatía puede aparecer tras una quimioprofilaxis antipalúdica con cloroquina durante menos de 10 años: la dosis total más baja descrita fue de 110 g. Un caso de retinopatía inducida por hidroxicloroquina en una mujer de 45 años con lupus eritematoso sistémico ha ilustrado que la maculopatía puede asociarse con otros 4-aminoquinolinos.

Los defectos funcionales resultantes son variados: dificultad para leer, escotomas, alteración de la visión de los colores, fotofobia, destellos de luz y reducción de la agudeza visual. Los síntomas no se corresponden con los cambios retinianos. Cuando la agudeza visual se ve afectada, los cambios irreversibles ya se han producido.

La prueba de agudeza visual, los campos visuales centrales (con o sin uso de objetivos rojos), la sensibilidad al contraste, la adaptación a la oscuridad y la visión del color no proporcionan indicios tempranos de retinopatía por cloroquina. La exploración oftalmoscópica cuidadosa de la mácula puede ser un indicador sensible mientras la agudeza visual permanezca intacta. Pruebas más sofisticadas, como la medición de la frecuencia crítica de fusión de destellos y la prueba de la cuadrícula de Amsler (detección de pequeños escotomas periféricos), pueden ser útiles. Es importante comparar, si es posible, los resultados de un examen oftalmológico previo al tratamiento tras la dilatación pupilar, para reducir la posibilidad de confundir cambios degenerativos seniles con alteraciones inducidas por cloroquina.

A pesar de que la retinopatía se conoce desde hace muchos años, todavía no está claro por qué algunos pacientes la desarrollan y otros no. Existe una relación clara con la dosis diaria: la retinopatía es rara con dosis diarias inferiores a 250 mg de cloroquina o 400 mg de hidroxicloroquina; la dosis diaria parece ser más importante que la dosis total.

No obstante, se han descrito casos de retinopatía tras el uso de dosis bajas durante periodos relativamente breves, mientras que en otros pacientes tratados durante mucho tiempo con dosis totales de un kilogramo o más no se han evidenciado cambios maculares. En los casos publicados, por lo general no se dispone de información sobre otros tratamientos administrados previamente o de forma concomitante.

Se observan más casos en personas mayores. Los pacientes con lupus eritematoso son más susceptibles que los pacientes con artritis reumatoide. La presencia de nefropatía aumenta la probabilidad de retinopatía, al igual que el uso concomitante de probenecid. La exposición a la luz solar puede ser importante, ya que la luz amplifica el riesgo de retinopatía. Los cambios retinopáticos probablemente están relacionados con la capacidad de concentración del epitelio que contiene melanina. La cloroquina inhibe la incorporación de aminoácidos en el epitelio pigmentario de la retina.

Todavía se desconoce mucho sobre la evolución de la retinopatía tras suspender el tratamiento. Los cambios retinianos en fases iniciales probablemente sean reversibles si se retira el fármaco, y parece menos frecuente de lo que se temía la progresión de una maculopatía grave hasta la ceguera. En 1650 pacientes con visión 6/6 y escotomas relativos no hubo mayor disminución de la agudeza visual tras la retirada del fármaco, mientras que el 63% de los pacientes que presentaban escotomas absolutos perdió visión adicional en un periodo medio de 6 años.

Esto sugiere que la retirada temprana de la cloroquina detiene la progresión de la enfermedad.

Se estudiaron tres pacientes con retinopatía por cloroquina mediante electroretinografía multifocal. Los tres estaban tratados con cloroquina por enfermedades reumatológicas y mostraban alteraciones electroretinográficas que eran más sensibles que la electroretinografía de campo completo. Podría ser que la electroretinografía multifocal sea una técnica útil para valorar casos sospechosos de retinopatía sutil por cloroquina.

En la práctica española, se sigue debatiendo la necesidad de realizar pruebas oftalmológicas rutinarias a todos los pacientes que toman cloroquina, y la relación coste-beneficio es un factor evidente. La opinión actual más aceptada parece ser que con dosis que no superen los 6,5 mg/kg/día de hidroxicloroquina, administrada durante no más de 10 años y con controles periódicos de la función renal y hepática, la probabilidad de daño retiniano es insignificante y no se precisa seguimiento oftalmológico. Sin embargo, los pacientes que toman cloroquina o dosis más altas de hidroxicloroquina deben someterse a controles.

Otros efectos adversos en los ojos

Se han observado desprendimiento de retina regmatógeno y hemianopsia bitemporal asociados a retinopatía por cloroquina. Se produjo edema bilateral del nervio óptico en una mujer que tomó cloroquina 200 mg/día durante 2,5 meses. La diplopía y la alteración de la acomodación (caracterizada por dificultad para cambiar rápidamente el enfoque de visión cercana a lejana y viceversa) también afectan a una minoría de pacientes.

Oídos

La ototoxicidad se ha mencionado de forma ocasional a lo largo de los años; pueden aparecer tinnitus y sordera relacionados con dosis altas; se ha descrito disfunción cocleovestibular tras la inyección de fosfato de cloroquina en un niño. Sin embargo, la evidencia es insuficiente para atribuir ototoxicidad a la cloroquina en humanos, salvo como un fenómeno raro e individual. En cobayas a los que se administró cloroquina 25 mg/kg/día por vía intraperitoneal, uno de los primeros signos de intoxicación fue la ototoxicidad.

Se produjo hipoacusia neurosensorial unilateral en una niña de 7 años con hemosiderosis pulmonar idiopática tras haber tomado hidroxicloroquina 100 mg dos veces al día durante 2 años.

Gusto

Se han atribuido alteraciones del gusto y del olfato a la cloroquina.

Efectos secundarios

La cloroquina se absorbe rápida y casi completamente en el tracto intestinal, y alcanza concentraciones séricas máximas en 1-6 horas (media de 3 horas). Se distribuye ampliamente y después se redistribuye. Se metaboliza lentamente por desetilación de la cadena lateral. La vida media es de 30-60 días. La eliminación es principalmente renal. La desnutrición puede ralentizar la tasa de metabolismo.

Estudios comparativos

Se compararon amodiaquina y cloroquina en un ensayo abierto y aleatorizado sobre malaria no complicada por P. falciparum en niños nigerianos. Las dosis fueron amodiaquina 10 mg/kg/día durante 3 días y cloroquina 10 mg/kg/día durante 3 días. Tras 28 días, la tasa de curación fue significativamente mayor con amodiaquina que con cloroquina (95% frente a 58%). Las tasas de efectos adversos, principalmente prurito (10%) y trastornos gastrointestinales (3%), fueron similares en ambos grupos. La resistencia cruzada entre las dos aminoquinolinas es frecuente, y existen preocupaciones sobre la toxicidad de la amodiaquina con uso repetido.

Efectos adversos generales

Hay relativamente pocos efectos adversos con las dosis de cloroquina usadas para la profilaxis antipalúdica y el tratamiento estándar. Sin embargo, el uso de dosis más altas de las recomendadas, por ejemplo debido a problemas de resistencia, puede causar complicaciones. Los lactantes son muy susceptibles a la sobredosis. En el tratamiento de la artritis reumatoide y el lupus eritematoso se usan dosis mayores y a menudo durante periodos prolongados, y en estos casos la incidencia de efectos adversos es alta. La neuromiopatía, la neuritis, la miopatía y la miocardiopatía pueden causar problemas graves. La retinopatía puede conducir a ceguera. La cloroquina tiene una vida media larga y se acumula en los tejidos, incluido el cerebro. Las concentraciones cerebrales pueden influir en el estado mental y en los síndromes psicóticos. La cloroquina interfiere con la acción de varias enzimas, incluida la alcohol deshidrogenasa, y bloquea la reacción de intercambio tiol-disulfuro. Las reacciones alérgicas suelen limitarse a erupciones cutáneas y prurito.

Efectos a largo plazo

Tolerancia al fármaco

La malaria por P. falciparum resistente a cloroquina se describió por primera vez en 1960. A partir de 1996, la resistencia a la cloroquina se extendió por todo el mundo y en muchas áreas hay resistencia a múltiples fármacos. La administración preventiva de fármacos como cloroquina, primaquina y pirimetamina, así como el uso de diversas mezclas de sulfonamidas y combinaciones con trimetoprima, ha ido perdiendo eficacia de forma progresiva. Actualmente, a menos de medio siglo de aquellos avances terapéuticos, la quinina vuelve a ser uno de los fármacos más valiosos en el tratamiento de la malaria y existe una necesidad urgente de otros tratamientos eficaces.

Junto con el conocido desarrollo de resistencia de P. falciparum a la cloroquina, ahora está clara la aparición de cepas de Plasmodium vivax resistentes a la cloroquina. Un aumento en la frecuencia de malaria cerebral parece coincidir con la creciente aparición de cepas resistentes a la cloroquina en el África francófona.

Efectos de segunda generación

Embarazo

La cloroquina inactiva el ácido desoxirribonucleico (ADN) y atraviesa la placenta en animales. En general, se ha aconsejado precaución respecto al uso de cloroquina y compuestos relacionados durante el embarazo, pero salvo un caso (quizá casual) no se han descrito complicaciones para la madre o el hijo tras el tratamiento con cloroquina durante el embarazo.

Una comparación observacional en un hospital rural de Ghana, con 2083 mujeres embarazadas y 3084 controles históricos, no mostró acontecimientos adversos graves tras la profilaxis con cloroquina (300 mg/semana), pero sí una alta tasa de prurito. Hubo una disminución de la anemia en el embarazo, pero no un aumento de la mortalidad perinatal ni del peso al nacer en las madres tratadas con cloroquina, aunque esto solo en comparación con controles históricos.

Factores de susceptibilidad

Factores genéticos

Las mutaciones en el gen ABCR (un gen transportador específico de fotorreceptores con dominio ABC de unión a adenosina y adenosín trifosfato) se han asociado con la enfermedad de Stargardt, que presenta algunas características similares a la retinopatía inducida por cloroquina. En un estudio de casos y controles de ocho casos de retinopatía por cloroquina, cinco presentaban mutaciones con cambio de sentido en el gen ABCR, dos de las cuales se han asociado con la enfermedad de Stargardt. Es posible que los polimorfismos en el gen ABCR predispongan a la retinopatía por cloroquina.

Edad

Se suele considerar que los niños pequeños son relativamente más sensibles a los efectos de la sobredosis, pero se ha calculado que, en mg/kg de peso corporal, los adultos son igualmente sensibles. Los niños pequeños parecen ser realmente más susceptibles a la irritación gástrica. Los pacientes con antecedentes de manía o epilepsia deben tener precaución al tomar cloroquina. Los efectos hipoxémicos de la cloroquina, que reflejan toxicidad cardíaca y respiratoria, plantean un problema particular en el recién nacido, en quien la infección malárica existente puede no manifestarse clínicamente hasta meses después del nacimiento.

En comparación con los adultos, la mortalidad por intoxicación aguda con cloroquina en niños es extremadamente alta. Aunque la presentación clínica es en su mayor parte similar (apnea, convulsiones, arritmias cardíacas), una sola tableta de 300 mg fue suficiente para causar la muerte de una lactante de 12 meses.

Otras características del paciente

Las reacciones cutáneas a la hidroxicloroquina ocurren con más frecuencia en pacientes con dermatomiositis que en pacientes con lupus eritematoso sistémico, como mostró un estudio retrospectivo de casos y controles emparejado por edad, sexo y raza en 78 pacientes. Doce de 39 pacientes con dermatomiositis desarrollaron una reacción cutánea a la hidroxicloroquina, frente a solo uno de 39 pacientes con lupus eritematoso.

Interacciones medicamentosas

Amlodipino

Se produjo un síncope en un varón hipertenso de 48 años que tomó cloruro de cloroquina por vía oral (total de 600 mg de base) junto con amlodipino 5 mg/día. Tanto la cloroquina como el amlodipino causan vasodilatación, posiblemente mediante la liberación de óxido nítrico, y el síncope probablemente se debió a un mecanismo sinérgico. La propia malaria también puede provocar reacciones ortostáticas, lo que quizá explique que el síncope no sea un efecto adverso descrito de la cloroquina. Sin embargo, en este paciente se descartó la malaria.

Antibióticos

Los estudios sobre el uso conjunto de cloroquina con antibióticos mostraron un efecto antagonista con penicilina, pero sinérgico con clortetraciclina. Las pruebas urinarias tras dosis únicas de ampicilina 1 g y cloroquina 1 g evidenciaron una reducción significativa de la biodisponibilidad sistémica de la ampicilina.

Clorfenamina

La clorfenamina potencia la eficacia de la cloroquina en la malaria falciparum aguda no complicada, pero la disposición de la cloroquina en estas circunstancias es impredecible. Se administró cloroquina (25 mg/kg) por vía oral durante 3 días junto con clorfenamina a niños nigerianos con parasitemia. La concentración máxima en sangre completa aumentó y se acortó el tiempo hasta alcanzarla. En pequeños ensayos pareció aumentar el intervalo QT con esta combinación, aunque menos que con halofantrina. Sin embargo, en otros estudios, la adición de clorfenamina a la cloroquina no amplificó los efectos cardíacos de la cloroquina.

Ciclosporina

La cloroquina puede aumentar las concentraciones sanguíneas de ciclosporina.

Ranitidina

La ranitidina potenció la susceptibilidad de P. falciparum a la cloroquina in vitro en el 60% de los aislados.

Digoxina

La interacción farmacocinética de la quinidina con la digoxina también ocurre con la quinina y la hidroxicloroquina.

Fansidar (sulfadoxina + pirimetamina)

Se ha informado de que la combinación de Fansidar (sulfadoxina + pirimetamina) con cloroquina presenta reacciones adversas más graves. No obstante, estudios recientes no han descrito un aumento del riesgo.

Halofantrina

Existe un aumento del riesgo de arritmias, incluida torsade de pointes, cuando se combina halofantrina con quinina/quinidina o cloroquina, así como con cualquier otro fármaco que prolongue el intervalo QT.

Insulina

Puede existir interacción entre la cloroquina y la insulina. La administración oral de glucosa a sujetos sanos y a pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente, antes y durante un tratamiento corto con cloroquina, mostró una pequeña pero significativa reducción de la glucemia en ayunas en el grupo control y una mejoría en la tolerancia a la glucosa en los pacientes. La respuesta parece reflejar una disminución de la degradación de la insulina más que un aumento de la producción pancreática.

Quinina

La cloroquina antagoniza la acción de la quinina contra P. falciparum in vivo. Sin embargo, no se encontró evidencia de antagonismo en un estudio con niños de Malaui con malaria cerebral tratados con quinina. No hubo diferencias en la supervivencia ni en la tasa de recuperación entre los pacientes que también recibieron cloroquina y los que no.

Tiroxina

Se observó un aumento marcado de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en suero en un mismo paciente en dos ocasiones tras varias semanas de profilaxis antipalúdica con cloroquina y proguanil, siendo el mecanismo probable la inducción enzimática y el aumento del catabolismo de la tiroxina.

Vacunas

La cloroquina 300 mg/semana afectó negativamente a la respuesta de anticuerpos a la vacuna antirrábica de células diploides humanas administrada al mismo tiempo. El título medio de anticuerpos neutralizantes frente a la rabia se redujo significativamente en cada día de análisis. Por el contrario, estudios retrospectivos sobre la respuesta a polisacáridos neumocócicos en pacientes con lupus eritematoso sistémico tratados con cloroquina o hidroxicloroquina, y sobre la respuesta a la vacuna antitetánica-sarampión-meningocócica en una región de Nigeria endémica de malaria, no mostraron efecto sobre la producción de anticuerpos. No obstante, se señaló que el estado inmunológico alterado de los pacientes con lupus dificulta comparar su respuesta con la de adultos jóvenes sanos que reciben la vacuna antirrábica. La enfermedad y el estado nutricional pudieron influir en los hallazgos del estudio nigeriano.

Verapamilo

El verapamilo revirtió completamente la resistencia in vitro a la cloroquina preexistente a niveles inferiores al punto de corte de 70 nmol/l.

Tabaco

Se administraron antipalúdicos (cloroquina, hidroxicloroquina o quinacrina) a 36 pacientes con lupus cutáneo, 17 de los cuales eran fumadores y 19 no fumadores. El número medio de cigarrillos consumidos fue de un paquete/día, con una mediana de duración del consumo de 12,5 años. Se observó una reducción de la eficacia del tratamiento antipalúdico en los fumadores. Por tanto, se debe animar a los pacientes con lupus cutáneo a dejar de fumar y puede considerarse aumentar las dosis de antipalúdicos en fumadores con lupus cutáneo refractario antes de iniciar un agente citotóxico.