Dapsone (Dapsona)

Dapsona, una sulfona sintética, es un agente antimicobacteriano y antiprotozoario. También se conoce como 4,4'-sulfonyldianiline, un antibiótico utilizado principalmente para tratar la lepra (enfermedad de Hansen) y la dermatitis herpetiforme, una afección cutánea caracterizada por ampollas y picor. Es un polvo cristalino blanco o blanquecino, con un sabor ligeramente amargo. El fármaco es muy poco soluble en agua y libremente soluble en alcohol.

Mecanismo de acción

La dapsona suele ser bacteriostática. Su mecanismo de acción no se ha dilucidado por completo. Dado que la actividad antibacteriana del fármaco es inhibida por el ácido p-aminobenzoico (PABA), probablemente tenga un mecanismo de acción similar al de las sulfonamidas, que implica la inhibición de la síntesis de ácido fólico en organismos susceptibles. Algunos estudios indican que la dapsona puede inhibir la vía alternativa de activación del complemento e interferir con el sistema citotóxico mediado por mieloperoxidasa, peróxido de hidrógeno (H2O2) y haluros dentro de los neutrófilos. Los estudios in vitro indican que este fármaco estimula la motilidad de los neutrófilos.

El fármaco también parece inhibir la síntesis espontánea e inducida de prostaglandina E2 por los leucocitos polimorfonucleares obtenidos de individuos sanos o de pacientes con lepra. El mecanismo de acción en el tratamiento de la dermatitis herpetiforme es desconocido; sin embargo, el fármaco solo suprime la enfermedad, y los depósitos cutáneos de inmunoglobulina A (IgA) y de complemento no se ven afectados por el fármaco. Se ha sugerido que el fármaco puede actuar como inmunomodulador cuando se utiliza para tratar la dermatitis herpetiforme y otras enfermedades dermatológicas.

Farmacocinética

La dapsona se absorbe casi por completo tras la administración oral, alcanzándose las concentraciones séricas máximas en 2-8 horas. Los niveles en estado estacionario promedian 2.3 mcg/mL tras 8 días de dosificación diaria de 200 mg. Tras una dosis única de 100 mg, los niveles séricos oscilan entre 0.4-1.2 mcg/mL a las 24 horas, con cantidades traza detectables hasta 35 días después de la suspensión.

El volumen de distribución es de 1.5-2.5 L/kg, y la dapsona se retiene en la piel, el músculo, los riñones y el hígado hasta 3 semanas tras interrumpir la terapia. Atraviesa la placenta y se distribuye en la leche materna, con concentraciones notificadas de 1.1 mcg/mL en la leche y 1.6 mcg/mL en el suero materno.

El fármaco tiene una semivida plasmática variable de 10-83 horas, con un promedio de 20-30 horas. Se metaboliza principalmente a monoacetyldapsone (MADDS) en el hígado, lo que puede causar metahemoglobinemia y hemólisis. Aproximadamente el 20% del fármaco se excreta sin cambios en la orina, mientras que el 70-85% se excreta como metabolitos. El carbón activado y la hemodiálisis pueden mejorar la eliminación del fármaco y sus metabolitos.

Dapsona: usos

El fármaco actúa como agente antibacteriano al inhibir la síntesis de ácido dihidrofólico en bacterias, de forma similar a las sulfonamidas. También se reconoce por sus propiedades antiinflamatorias, que ayudan a reducir el daño tisular durante las respuestas inflamatorias. La dapsona puede administrarse por vía oral o tópica y a menudo se prescribe con otros medicamentos para una mayor eficacia.

Lepra

El fármaco se utiliza en regímenes multidisciplinares basados en rifampicina para el tratamiento de la lepra multibacilar y paucibacilar. Aunque en el pasado se utilizó el medicamento en monoterapia para tratar la lepra, la World Health Organization (WHO) y la mayoría de los clínicos recomiendan actualmente que se utilicen regímenes multidisciplinares basados en rifampicina para tratar todas las formas de lepra.

Los regímenes multidisciplinares pueden reducir la infecciosidad del paciente con mayor rapidez y retrasar o prevenir la aparición de organismos resistentes. Dado que la rifampicina es bactericida frente a Mycobacterium leprae (M. leprae), la administración mensual de rifampicina es el componente principal de los regímenes multidisciplinares recomendados actualmente; la dapsona y la clofazimina se incluyen en los regímenes para prevenir la aparición de M. leprae resistente a la rifampicina.

Dermatitis herpetiforme

La dapsona es el fármaco de elección para el tratamiento de la dermatitis herpetiforme. La mayoría de los clínicos recomiendan que la sulfapiridina se utilice en el tratamiento de la dermatitis herpetiforme solo cuando no puede utilizarse la dapsona. En pacientes respondedores, el inicio de la terapia suele dar lugar a una rápida disminución del prurito y al control de las lesiones cutáneas de la dermatitis herpetiforme; sin embargo, este medicamento no tiene efecto sobre los depósitos cutáneos de IgA y complemento.

La interrupción de la terapia con dapsona suele producir una rápida exacerbación de las lesiones y un prurito intenso. El uso de una dieta sin gluten junto con el fármaco mejora los síntomas clínicos. Reduce los requisitos de dosis de mantenimiento en aproximadamente el 60% de los pacientes.

Neumonía por Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii)

La dapsona se utiliza en combinación con trimetoprim para el tratamiento de episodios iniciales de neumonía por Pneumocystis jiroveci (anteriormente Pneumocystis carinii) (PCP) en adultos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS); está designada como medicamento huérfano por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos (US) para su uso en esta afección. Un régimen combinado del fármaco (100 mg una vez al día) y trimetoprim (20 mg/kg al día en 4 dosis divididas) administrado durante 21 días es eficaz para el tratamiento de episodios iniciales de PCP en pacientes con AIDS, alcanzando una tasa de respuesta clínica del 93% en un estudio en pacientes con episodios iniciales leves a moderadamente graves.

La mayoría de los pacientes presentan mejoría clínica en 6 días, y la combinación de fármacos suele ser bien tolerada. La terapia con este fármaco y trimetoprim parece ser tan eficaz como el co-trimoxazole oral para el tratamiento de episodios iniciales de PCP leves a moderadamente graves. No obstante, se tolera mejor que el co-trimoxazole en pacientes con AIDS.

Prevención de la PCP

El medicamento se utiliza solo o en combinación con pirimetamina para la prevención de la PCP en personas infectadas por VIH; la dapsona está designada como medicamento huérfano por la FDA para su uso en esta afección. Aunque el co-trimoxazole suele ser el fármaco de elección tanto para la profilaxis primaria como secundaria de la PCP en personas infectadas por VIH, el Prevention of Opportunistic Infections Working Group del US Public Health Service y la Infectious Diseases Society of America (USPHS/IDSA), así como otros clínicos, recomiendan este fármaco o dapsona y pirimetamina (con leucovorina) como alternativas.

El medicamento solo se recomienda como alternativa al co-trimoxazole para la profilaxis de la PCP en mujeres embarazadas.

El USPHS/IDSA recomienda actualmente que los niños nacidos de madres infectadas por VIH reciban profilaxis primaria frente a la PCP a partir de las 4-6 semanas de edad; la profilaxis puede suspenderse en niños que posteriormente se confirme que no están infectados por VIH, pero aquellos cuyo estado frente a VIH permanezca desconocido deben continuar con la prevención primaria de la PCP durante el primer año de vida.

Prevención de recurrencia de la PCP

El USPHS/IDSA recomienda actualmente que las personas infectadas por VIH con antecedentes de PCP reciban terapia supresora a largo plazo o terapia de mantenimiento crónica (prevención secundaria) para evitar la recurrencia.

Los mismos regímenes recomendados para la profilaxis primaria de la PCP se utilizan para la prevención secundaria. La prevención secundaria suele administrarse de por vida a menos que se haya producido recuperación inmunitaria debido a una terapia antirretroviral potente. La evidencia actual indica que la profilaxis secundaria frente a la PCP puede suspenderse en adultos y adolescentes infectados por VIH que responden a una terapia antirretroviral potente y que presentan un aumento sostenido (3 meses o más) de los recuentos de linfocitos T cluster of differentiation 4-positive (CD4+) de menos de 200/mm3 a más de 200/mm3.

El USPHS/IDSA establece que los niños con antecedentes de PCP deben recibir terapia supresora de por vida para prevenir la recurrencia. La seguridad de suspender la profilaxis secundaria de la PCP en niños infectados por VIH no se ha estudiado extensamente.

Prevención de toxoplasmosis

Aunque la dapsona no se utiliza para el tratamiento de la toxoplasmosis, se recomienda un régimen de 2 fármacos de este medicamento y pirimetamina como alternativa al co-trimoxazole para la prevención primaria o secundaria de la encefalitis por Toxoplasma gondii (T. gondii) y se recomienda el medicamento solo como alternativa al co-trimoxazole para la profilaxis secundaria de toxoplasmosis.

El USPHS/IDSA recomienda actualmente profilaxis primaria frente a la encefalitis por T. gondii para todos los adultos y adolescentes infectados por VIH que sean seropositivos para anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) frente a Toxoplasma y tengan recuentos de linfocitos T CD4+ inferiores a 100/mm3. Los lactantes y niños infectados por VIH con inmunosupresión grave que sean seropositivos para anticuerpos IgG frente a Toxoplasma también deben recibir profilaxis primaria frente a la encefalitis por T. gondii. El USPHS/IDSA recomienda co-trimoxazole como fármaco de elección para la profilaxis primaria frente a la toxoplasmosis en adultos, adolescentes y niños infectados por VIH.

Un régimen de dapsona y pirimetamina (con leucovorina) es la alternativa recomendada para la profilaxis primaria frente a la toxoplasmosis en pacientes que no toleran co-trimoxazole.

Toxoplasmosis

La evidencia actual indica que la profilaxis primaria de toxoplasmosis puede suspenderse con un riesgo mínimo de desarrollar encefalitis toxoplásmica en adultos y adolescentes que responden a una terapia antirretroviral potente y presentan un aumento sostenido (3 meses o más) de los recuentos de linfocitos T CD4+ de menos de 200/mm3 a más de 200/mm3.

El USPHS/IDSA establece que se recomienda la suspensión de la profilaxis primaria de toxoplasmosis en adultos y adolescentes infectados por VIH que presenten un aumento sostenido (3 meses o más) de los recuentos de linfocitos T CD4+ a más de 200/mm3, porque la profilaxis parece aportar poco beneficio adicional en términos de prevención de la enfermedad por toxoplasmosis. La suspensión reduce la carga de medicación, el potencial de toxicidad, las interacciones farmacológicas, la selección de patógenos resistentes a fármacos y el coste. Si se suspende la profilaxis primaria de toxoplasmosis en adultos y adolescentes que cumplen los criterios recomendados, el USPHS/IDSA indica que debe reiniciarse si el recuento de linfocitos T CD4+ disminuye a menos de 100-200/mm3.

La seguridad de suspender la profilaxis primaria en niños infectados por VIH que reciben terapia antirretroviral potente no se ha estudiado extensamente.

Este medicamento no se recomienda para la profilaxis secundaria de toxoplasmosis.

Otros usos

La dapsona ha tratado eficazmente erupciones ampollosas o lesiones mucocutáneas en pacientes con lupus eritematoso sistémico y lupus discoide resistentes a la terapia antipalúdica convencional o a la terapia con corticosteroides.

El medicamento también se ha utilizado con éxito para tratar otras enfermedades caracterizadas por erupciones ampollosas, como penfigoide ampolloso, pénfigo vulgar y enfermedad de Hailey-Hailey.

El fármaco se ha utilizado en un número limitado de pacientes en el tratamiento de varias dermatosis inflamatorias (por ejemplo (e.g.), pyoderma gangrenosum, erythema elevatum diutinum, enfermedad de Weber-Christian, síndrome de Sweet, polyarteritis nodosa, granuloma faciale) y dermatosis pustulosas (e.g., herpes gestationis, impetigo herpetiformis, psoriasis pustulosa, follicular mucinosa). La dapsona se ha utilizado con cierto éxito en el tratamiento de la artritis reumatoide, la policondritis recidivante y la vasculitis alérgica.

Administración y dosis

El fármaco se administra por vía oral. Para la administración en niños, se han triturado comprimidos de dapsona comercialmente disponibles y se han disuelto en jarabe de fresa; sin embargo, hasta la fecha no se han publicado estudios que evalúen la biodisponibilidad del fármaco tras la administración de esta preparación.

El medicamento puede suspenderse si se producen efectos adversos graves; en algunos casos puede sustituirse por clofazimina.

Efectos secundarios

Este medicamento se asocia a una gama de efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves. Los efectos secundarios frecuentes incluyen trastornos gastrointestinales como náuseas y dolor abdominal, así como problemas hematológicos como anemia hemolítica y agranulocitosis, en particular en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD). Además, se han notificado efectos neurológicos como neuropatía periférica y cambios en el estado de ánimo, lo que requiere un control cuidadoso durante el tratamiento.

Efectos hematológicos

Los efectos adversos más frecuentes de la dapsona son la anemia hemolítica y la metahemoglobinemia relacionadas con la dosis. La hemólisis se produce en la mayoría de los pacientes que reciben 200 mg o más de este medicamento al día; sin embargo, la anemia sintomática solo se produce ocasionalmente. El fabricante indica que el nivel de hemoglobina suele disminuir en 1-2 g/dL, el recuento de reticulocitos aumenta en 2-12%, la vida media de los eritrocitos se acorta y la metahemoglobinemia se produce en la mayoría de los pacientes que reciben este fármaco. La formación de cuerpos de Heinz también se produce con frecuencia. A menos que sea grave, la hemólisis o la metahemoglobinemia no suelen requerir la suspensión del tratamiento.

En general, la dapsona se tolera bien en pacientes con AIDS. Sin embargo, se ha notificado metahemoglobinemia asintomática en dos tercios de estos pacientes que reciben 100 mg del fármaco al día de forma concomitante con trimetoprim 20 mg/kg al día.

Se ha informado de que la administración profiláctica de ácido ascórbico, folato y hierro puede prevenir algunos de los efectos adversos hematológicos del medicamento. Se ha notificado leucopenia ocasionalmente durante la terapia, y se han notificado raramente agranulocitosis potencialmente mortal y anemia aplásica.

Estados reaccionales de la lepra

La terapia eficaz para la lepra con este medicamento u otros agentes a menudo conduce a cambios clínicos significativos conocidos como estados reaccionales de la lepra, clasificados en dos tipos: reacciones de reversión (tipo 1) y reacciones de eritema nudoso leproso (ENL) (tipo 2). Las reacciones de reversión afectan principalmente a pacientes con lepra borderline o tuberculoide y se deben a una respuesta de hipersensibilidad aumentada, causando hinchazón, eritema, fiebre y posible daño nervioso. El ENL, que se produce principalmente en pacientes con lepra multibacilar, es menos frecuente con los regímenes multidisciplinares actuales que incluyen clofazimina en comparación con la monoterapia con dapsona.

El tratamiento depende de la gravedad; los casos graves pueden requerir hospitalización. Los regímenes antileprosos estándar suelen continuar, con corticosteroides utilizados para lesión nerviosa o ulceración. El ENL se trata con analgésicos, corticosteroides, talidomida y clofazimina. El diagnóstico y el manejo precoces son cruciales para reducir la morbilidad asociada a estas reacciones, y el tratamiento debe implicar a un experto en atención de la lepra.

Reacciones dermatológicas

Los efectos cutáneos adversos, que suelen ser consecuencia de la sensibilización a la dapsona, se producen raramente durante la terapia con el fármaco. Las reacciones cutáneas incluyen dermatitis exfoliativa, eritema tóxico, eritema multiforme, necrolisis epidérmica, erupciones morbiliformes y escarlatiniformes, urticaria y eritema nudoso. Si se produce una reacción dermatológica nueva o tóxica durante la terapia, el fármaco debe suspenderse e iniciarse la terapia adecuada. Se ha informado de que el exantema se produce en aproximadamente el 30-40% de los pacientes con AIDS que reciben este fármaco de forma concomitante con trimetoprim, pero con menor frecuencia en quienes reciben el medicamento solo; a pesar de dicho exantema, una proporción sustancial de pacientes que no toleran co-trimoxazole pueden tolerar el medicamento.

Efectos sobre el sistema nervioso

Se ha notificado raramente neuropatía periférica con pérdida motora en pacientes que reciben dosis altas de dapsona (200-500 mg al día). Si se produce debilidad muscular durante la terapia, el fármaco debe suspenderse; puede producirse una recuperación completa si se retira el fármaco, pero puede tardar muchos meses o varios años. Se ha informado de que el mecanismo de recuperación es la regeneración axonal, y algunos pacientes recuperados han tolerado un retratamiento con el fármaco utilizando una dosis menor.

Aunque hasta la fecha no se ha notificado neuropatía periférica en pacientes con lepra que reciben este medicamento, presumiblemente porque se utiliza una dosis menor, este efecto adverso puede ser difícil de distinguir de un estado reaccional de la lepra. También se han notificado insomnio, cefalea, nerviosismo, vértigo y psicosis con este medicamento.

Efectos gastrointestinales (GI)

Se han producido efectos adversos GI, incluyendo anorexia, dolor abdominal, náuseas y vómitos, en pacientes que reciben dapsona.

Efectos hepáticos

Se ha notificado hepatitis tóxica e ictericia colestásica con este fármaco. La ictericia colestásica puede ser una reacción de hipersensibilidad y generalmente parece ser reversible tras la suspensión del fármaco. Se han producido efectos hepáticos adversos poco después del inicio de la terapia. Pueden manifestarse por aumento de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT)), bilirrubina y lactato deshidrogenasa (LDH). Se ha informado de que las anomalías en las pruebas de función hepática se producen con mayor frecuencia durante la terapia combinada con dapsona y trimetoprim que durante la terapia con el fármaco solo. También se ha producido hiperbilirrubinemia durante la terapia y puede ocurrir con mayor frecuencia en pacientes con deficiencia de G-6-PD.

Efectos renales y electrolíticos

Se han producido raramente albuminuria, síndrome nefrótico y necrosis papilar renal durante la terapia. Se ha notificado con frecuencia hiperpotasemia leve, generalmente asintomática, en pacientes que reciben terapia combinada con dapsona y trimetoprim. Sin embargo, las concentraciones séricas de potasio generalmente volvieron a la normalidad durante la continuación de la terapia.

Otros efectos adversos

Se han notificado visión borrosa, tinnitus, fiebre, fototoxicidad, máculas hiperpigmentadas, hipoalbuminemia sin proteinuria, lupus eritematoso inducido por fármacos y un síndrome similar a la mononucleosis infecciosa con este fármaco. También se ha producido taquicardia, especialmente con dosis excesivas del fármaco.

Precauciones y contraindicaciones

El fármaco está contraindicado en pacientes que son hipersensibles al fármaco o a sus derivados, como sulfoxone sodium. No debe administrarse a pacientes con anemia grave; la anemia debe tratarse antes de iniciar la terapia.

El fármaco debe utilizarse con precaución en pacientes con deficiencia de G-6-PD, deficiencia de metahemoglobina reductasa o hemoglobina M.

El medicamento también debe utilizarse en pacientes expuestos a otros fármacos o agentes capaces de inducir hemólisis y en pacientes con afecciones asociadas a hemólisis (e.g., ciertas infecciones y cetosis diabética).

Algunos clínicos recomiendan realizar cribado de la deficiencia de G-6-PD antes de iniciar la terapia en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y monitorizar periódicamente las concentraciones de hemoglobina y metahemoglobina y el hematocrito en dichos pacientes, en particular en aquellos que reciben el fármaco de forma concomitante con trimetoprim. Deben realizarse hemogramas completos (CBCs) con frecuencia durante la terapia con dapsona.

Algunos clínicos recomiendan que los CBCs se realicen semanalmente durante el primer mes de terapia, mensualmente durante los 6 meses siguientes y cada 6 meses a partir de entonces. Si se evidencia una reducción sustancial de leucocitos, plaquetas o hematopoyesis, la dapsona debe suspenderse y el paciente debe ser estrechamente monitorizado. Dado que se ha notificado hepatitis tóxica e ictericia colestásica, la función hepática debe monitorizarse, cuando sea factible, antes y durante la terapia con el fármaco. Si se evidencia cualquier anomalía en la función hepática, el fármaco debe suspenderse hasta que se establezca el origen de la anomalía.

Se debe indicar a los pacientes que informen a su clínico de la presencia de dolor de garganta, fiebre, palidez, púrpura o ictericia durante la terapia.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

La dapsona no fue mutagénica en pruebas microbianas utilizando Salmonella typhimurium, con o sin activación microsomal. Se ha observado que es carcinogénica en estudios en animales. El fármaco ha causado tumores mesenquimatosos en el bazo y el peritoneo de ratas macho y ratones hembra, y carcinoma tiroideo en ratas hembra.

Embarazo, fertilidad y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con este medicamento. Aunque se ha utilizado en mujeres embarazadas sin evidencia de anomalías fetales, el fármaco debe utilizarse durante el embarazo solo cuando sea claramente necesario. En pacientes con lepra, algunos clínicos consideran que los beneficios de mantener la terapia durante el embarazo superan los posibles riesgos para el feto. Se ha notificado infertilidad en varones que reciben el medicamento; en 2 pacientes, la fertilidad se restableció tras la suspensión del fármaco.

Dado que el fármaco se distribuye en la leche y debido al potencial tumorigénico demostrado en estudios en animales, no debe utilizarse en mujeres lactantes. Debe tomarse una decisión sobre si suspender la lactancia o el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la mujer.

Interacciones farmacológicas

La dapsona puede interactuar con diversos medicamentos, lo que conduce a un aumento de los riesgos de efectos adversos.

Sobredosis

La sobredosis generalmente produce náuseas, vómitos e hiperexcitabilidad en pocos minutos hasta 24 horas después. Puede producirse depresión inducida por metahemoglobina, convulsiones y cianosis grave, y requiere tratamiento inmediato. Puede producirse hemólisis 7-14 días después de una ingestión aguda.

En pacientes que no tienen deficiencia de G-6-PD, la metahemoglobinemia inducida por dapsona debe tratarse con azul de metileno (1-2 mg/kg administrados mediante inyección intravenosa (IV) lenta). El efecto suele ser completo en 30 minutos, pero puede ser necesario readministrar azul de metileno si la metahemoglobina se reacumula.

Alternativamente, en situaciones no urgentes, el azul de metileno puede administrarse por vía oral a 3-5 mg/kg cada 4-6 horas. El azul de metileno no debe administrarse a pacientes con deficiencia de G-6-PD, ya que la reducción del azul de metileno depende de G-6-PD. Se ha demostrado que el carbón activado por vía oral (20 g 4 veces al día) mejora sustancialmente la eliminación del fármaco y de su derivado monoacetilado en varios casos de sobredosis aguda. Algunos clínicos lo recomiendan como tratamiento de elección en el manejo de la intoxicación aguda. La hemodiálisis también mejora la eliminación del medicamento y de su derivado monoacetilado.

Conservación

Los comprimidos de dapsona deben almacenarse en recipientes bien cerrados, resistentes a la luz, a menos de 40°C, preferiblemente entre 15-30°C.