Rebetol (Ribavirina)

En España, la ribavirina está indicada para el tratamiento de lactantes y niños pequeños hospitalizados cuidadosamente seleccionados con infecciones graves de las vías respiratorias bajas causadas por el virus respiratorio sincitial (VRS). Además, la ribavirina (600 a 1800 mg/día durante 10 a 14 días) ha demostrado eficacia en la hepatitis aguda y crónica, el herpes genital, el sarampión y la fiebre de Lassa.

La ribavirina tiene actividad antiviral inhibitoria in vitro frente al virus respiratorio sincitial, los virus de la gripe y el virus del herpes simple.

El mecanismo antiviral de la ribavirina se relaciona con la alteración de las reservas celulares de nucleótidos y la inhibición de la síntesis de ARN mensajero viral. La fosforilación intracelular a los derivados mono-, di- y trifosfato está mediada por enzimas de la célula huésped. Tanto en células no infectadas como en células infectadas por VRS, el derivado predominante (>80%) es el trifosfato, que tiene una t_1/2 intracelular de eliminación de menos de 2 horas.

El monofosfato de ribavirina inhibe de forma competitiva la inosina-5'-monofosfato deshidrogenasa celular e interfiere con la síntesis de trifosfato de guanosina (GTP) y, por tanto, con la síntesis de ácidos nucleicos en general. El trifosfato de ribavirina también inhibe de forma competitiva la captación 5' dependiente de GTP del ARN mensajero viral y, en concreto, la actividad transcriptasa del virus de la gripe. La ribavirina parece tener múltiples sitios de acción, y algunos de ellos (p. ej., la inhibición de la síntesis de GTP) pueden potenciar a otros (p. ej., la inhibición de enzimas dependientes de GTP).

La ribavirina, que es teratógena, gonadotóxica, embriotóxica y oncogénica, ha causado malformaciones del cráneo, paladar, ojo, maxilar, esqueleto y tracto gastrointestinal, por lo que está contraindicada en mujeres que estén embarazadas o que planeen quedarse embarazadas durante la exposición al fármaco.

La ribavirina en aerosol se ha tolerado bien, pero puede causar irritación conjuntival leve, erupción cutánea, sibilancias transitorias y, en ocasiones, deterioro reversible de la función pulmonar. Cuando se usa junto con ventilación mecánica, se requieren modificaciones en el equipo y una monitorización frecuente para evitar la obstrucción de válvulas y tubos del ventilador con ribavirina.

La ribavirina sistémica produce anemia dosis-dependiente por hemólisis extravascular y supresión medular también dosis-dependiente. Durante la administración oral a corto plazo, se producen aumentos reversibles de la bilirrubina sérica, el hierro sérico y las concentraciones de ácido úrico. La infusión intravenosa en bolo puede causar escalofríos. En pacientes infectados por VIH, la terapia oral crónica también se asocia con linfopenia dosis-dependiente y alteraciones gastrointestinales y del SNC, como cefalea, astenia, insomnio y cambios del estado de ánimo.

Ribavirina: órganos y sistemas

Hematológico

La ribavirina se acumula en los eritrocitos y causa hemólisis por un mecanismo desconocido, posiblemente relacionado con daño oxidativo de la membrana eritrocitaria. La anemia hemolítica, dependiente del tiempo y de la dosis, asociada en algunos casos con hiperbilirrubinemia y un recuento elevado de reticulocitos, es el principal efecto tóxico asociado con la ribavirina oral o intravenosa, y suele ser reversible al suspender el fármaco. Se observó un descenso de la hemoglobina por debajo de 10,0 g/dL en el 9 % de los pacientes con hepatitis C tratados con ribavirina e interferón alfa.

En 140 pacientes infectados por el virus de Nipah, no hubo diferencias en la incidencia de efectos adversos entre quienes aceptaron recibir ribavirina y quienes rechazaron el tratamiento. La pauta posológica se basó en recomendaciones destinadas a alcanzar concentraciones similares a las obtenidas con 1000-1200 mg/día en el tratamiento de la hepatitis C. La anemia se produjo en el 37 % de los pacientes tratados con ribavirina y en el mismo porcentaje de los controles, lo que sugiere que la ribavirina fue igual de bien tolerada en ambos grupos.

En pacientes que tomaban ribavirina junto con interferón alfa-2b, la caída media de la hemoglobina fue de 2-3 g/dl. De 57 pacientes que recibieron ribavirina 800 mg/día, 28 fueron asignados aleatoriamente a una dosis alta de peginterferón alfa-2b una vez por semana (3 microgramos/kg durante 1 semana, 1,5 microgramos/kg durante 3 semanas y 1,0 microgramo/kg durante 44 semanas) y 27 pacientes fueron asignados a una dosis baja (0,5 microgramos/kg) durante 48 semanas; tres pacientes necesitaron una reducción de la dosis de ribavirina por anemia.

En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo con dosis altas de interferón alfa-2b más ribavirina oral durante 6 o 12 meses en 50 pacientes con hepatitis C crónica, se registró el efecto secuencial del tratamiento sobre la hemoglobina, los leucocitos y las plaquetas. Hubo una disminución de la hemoglobina y las concentraciones más bajas se observaron tras 6 meses de tratamiento en ambos grupos. Todas las mediciones hematológicas volvieron a la normalidad al finalizar el tratamiento.

Se han realizado estudios detallados sobre los efectos de la ribavirina en el contenido de adenosina y adenosín trifosfato en eritrocitos y en la ruta de la pentosa fosfato in vitro. Las concentraciones de adenosina y adenosín trifosfato se redujeron significativamente y la ruta de la pentosa fosfato aumentó, lo que sugiere susceptibilidad eritrocitaria a la oxidación. En vivo, la ribavirina, sola o en combinación con interferón, se asoció con reducciones importantes de la concentración de hemoglobina y un marcado aumento del recuento absoluto de reticulocitos. La actividad de la bomba Na/K eritrocitaria se redujo significativamente, mientras que el cotransporte K/Cl y su fracción sensible a ditiotreitol, así como las concentraciones de malondialdehído y metahemoglobina, aumentaron significativamente. Los pacientes tratados con ribavirina mostraron un aumento en la agregación de la banda 3, asociado a un incremento significativo en la unión de anticuerpos autólogos y fragmentos del complemento C3, lo que sugiere eliminación eritrofagocítica por el sistema reticuloendotelial.

Un recuento bajo de plaquetas antes del tratamiento, la dosis de interferón alfa y el fenotipo de haptoglobina son factores de riesgo de anemia inducida por ribavirina, y la caída de la hemoglobina es independiente de la dosis dentro del rango terapéutico. En cinco pacientes con hepatitis C crónica en diálisis que recibieron interferón alfa-2b subcutáneo y ribavirina oral durante 40 semanas, la dosis de ribavirina se ajustó según la hemoglobina, con soporte medular mediante eritropoyetina. Se observó toxicidad medular significativa en los cinco. Una dosis de 200 mg/día produjo un AUC en estado estacionario comparable al obtenido con 1000-1200 mg/día en controles históricos con función renal normal. La anemia más grave posiblemente se debió a la insuficiencia renal crónica, además del efecto prolongado de la ribavirina.

Se ha descrito el tratamiento de la anemia hemolítica inducida por ribavirina con eritropoyetina humana recombinante en 13 pacientes. La concentración de hemoglobina aumentó desde un valor mínimo de 10,2 g/dl hasta una mediana de 11,5 g/dl y no fue necesario suspender el tratamiento con ribavirina.

Hígado

En el contexto de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de ribavirina en 59 pacientes con infección por el virus de la hepatitis C, se estudiaron biopsias hepáticas para buscar depósitos de hierro. Durante un tratamiento de 9 meses con ribavirina se observó un aumento de la deposición total de hierro, preferentemente en hepatocitos. La deposición no tuvo un efecto aparente en la respuesta bioquímica o histológica a la terapia con ribavirina.

Piel

Se ha descrito fotosensibilidad tras la administración de ribavirina. Una reacción fotoalérgica bien documentada en una mujer que tomaba tanto ribavirina como interferón alfa mostró que la ribavirina es un fotosensibilizador potencial para UVB, un problema que puede ser cada vez más relevante en pacientes con hepatitis C crónica tratados con la combinación de interferón alfa y ribavirina durante 6-12 meses.

La dermatosis acantolítica transitoria (enfermedad de Grover) fue descrita por primera vez por Grover en 1970 como una erupción pruriginosa, autolimitada, papular o papulovesicular, principalmente en el tronco de hombres blancos de mediana edad. El sello histopatológico es la acantólisis suprabasal a diferentes niveles de la epidermis. Su origen es incierto; la mayoría de los casos se relacionan con la exposición solar, el calor o la sudoración. La enfermedad de Grover se ha atribuido a la ribavirina.

Un hombre de 55 años con hepatitis C crónica presentó una erupción papular pruriginosa en el tronco durante 2 semanas. Tenía múltiples pápulas eritematosas excoriadas en el cuello, el tronco, la parte superior de los brazos y los muslos. Las lesiones aparecieron 2 semanas después del inicio de la terapia combinada con ribavirina oral e interferón alfa-2b subcutáneo. Previamente había sido tratado con interferón alfa solo (a la misma dosis). Al retirar la ribavirina, las lesiones fueron desapareciendo gradualmente, aunque reaparecieron 1 semana después de reintroducir el fármaco.

Ribavirina: efectos secundarios

La ribavirina, un nucleósido triazólico sintético (1-beta-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida, tribavirin, virazole), tiene un amplio espectro de actividad antiviral, incluidos virus de ADN y ARN. La ribavirina se parece mucho a la guanosina y se convierte intracelularmente en derivados mono-, di- y trifosfato que inhiben enzimas virales implicadas en la síntesis viral de ácidos nucleicos mediante mecanismos no completamente conocidos. Entre los virus de ADN, la ribavirina actúa contra el virus del herpes simple y el virus de la hepatitis B; entre los virus de ARN, se ha observado buena actividad frente al virus de la hepatitis C, orthomixovirus, paramixovirus, arenavirus y bunyavirus. Aunque es activa in vitro y in vivo frente al VIH, la ribavirina no se utiliza ampliamente en la práctica clínica española para el tratamiento de la infección por VIH. Hasta ahora no se ha descrito resistencia a este fármaco.

La ribavirina oral se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la fiebre de Lassa, la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo y en terapia combinada con interferón alfa para la infección por hepatitis C. Varias publicaciones han sugerido una mayor eficacia de la combinación de interferón alfa con ribavirina en comparación con la monoterapia con interferón alfa. También hay indicios de que el retratamiento con la combinación puede lograr controlar o eliminar la viremia cuando la monoterapia ha fracasado. Aunque la combinación puede aumentar algunos efectos secundarios normalmente asociados con el interferón alfa (disnea, faringitis, prurito, náuseas, insomnio y anorexia), no hay duda de que la ribavirina oral contribuye a la toxicidad global del tratamiento al causar anemia hemolítica, que por lo general es leve.

La ribavirina se absorbe bien por vía oral, pero puede administrarse en forma de aerosol para el tratamiento de infecciones por virus respiratorio sincitial (VRS) en pacientes inmunodeprimidos y en aquellos con alteraciones cardiopulmonares o en lactantes sometidos a ventilación mecánica.

Se han revisado los efectos secundarios y otros aspectos de seguridad del interferón y la ribavirina en el tratamiento de la infección por hepatitis C.

Estudios comparativos

Se han publicado dos comparaciones amplias, aleatorizadas y controladas con placebo, del interferón alfa-2b solo frente a la combinación de interferón alfa-2b más ribavirina. En el tratamiento inicial de la hepatitis C crónica, 912 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir interferón alfa-2b a dosis estándar solo o en combinación con ribavirina (1000 o 1200 mg/día por vía oral, según el peso corporal) durante 24 o 48 semanas. Como era de esperar, fue necesaria una reducción de dosis por anemia en el 8% de los pacientes tratados con la combinación y en ninguno de los tratados solo con interferón. Durante la terapia combinada se notificaron con más frecuencia disnea, faringitis, prurito, erupción, náuseas, insomnio y anorexia. En pacientes con hepatitis crónica que habían recaído tras terapia con interferón alfa-2b solo, 345 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir interferón alfa-2b a dosis estándar solo o en combinación con ribavirina (1000 o 1200 mg/día por vía oral, según el peso) durante 6 meses. Fue necesaria la reducción por anemia en 12/173 pacientes con terapia combinada y en ninguno de los tratados solo con interferón. Como en el estudio inicial, la disnea, las náuseas y la erupción fueron significativamente más frecuentes en los pacientes tratados con la combinación de interferón y ribavirina.

Se ha comparado ribavirina 15 mg/kg/día más interferón alfa en 12 adolescentes con interferón solo en 10. No hubo diferencia en la tasa de abandono, pero la eliminación viral se alcanzó en el 50% de los pacientes que recibieron la combinación frente al 30% con monoterapia. Los efectos adversos fueron similares en ambos grupos. La anemia hemolítica fue leve al final del primer mes en la mayoría de los niños tratados con ribavirina, pero cuatro presentaron hemólisis moderada a grave y dos tuvieron que interrumpir la ribavirina. Una hemólisis grave en un paciente con talasemia requirió la retirada de ribavirina en un plazo de 3 meses.

Ribavirina: órganos y sistemas

Efectos de segunda generación

Teratogenicidad

La ribavirina es teratógena y embriotóxica en animales de laboratorio y no debe administrarse a mujeres embarazadas. Se ha expresado preocupación por la seguridad de las personas que comparten habitación con pacientes tratados con ribavirina en aerosol, especialmente las mujeres en edad fértil. Sin embargo, no se detectó ribavirina en orina, plasma ni eritrocitos en 19 enfermeras expuestas a ribavirina administrada por ventilador, carpa de oxígeno o capucha de oxígeno durante 3 días.

Interacciones medicamentosas

Didanosina

Se han descrito disfunción multisistémica y acidosis láctica en dos de 15 pacientes con infección por VIH y hepatitis C que recibieron interferón alfa, didanosina y ribavirina. La coadministración de didanosina con ribavirina puede aumentar la toxicidad secundaria al incremento de las concentraciones intracelulares de didanosina fosforilada (ddA-TP). Por tanto, la evidencia sugiere que la combinación de didanosina más ribavirina incrementa el riesgo de acidosis láctica.

Warfarina

Se ha informado de una interacción entre warfarina y ribavirina.

En un hombre blanco de 61 años con hepatitis C crónica que tomó interferón más ribavirina, la dosis de warfarina tuvo que aumentarse aproximadamente un 40% (de 45 a 63 mg/semana) para mantener el grado deseado de anticoagulación. Este efecto volvió a observarse al reintroducir la ribavirina.

El mecanismo de esta supuesta interacción es desconocido. Por ejemplo, la ribavirina se elimina por fosforilación intracelular y sus metabolitos por riñón, mientras que la warfarina se metaboliza por isoenzimas del citocromo P450 en el hígado; la warfarina se une en gran medida a proteínas, mientras que la ribavirina no. Sin embargo, es posible un efecto sobre la absorción de warfarina o sobre su acción en la síntesis de factores de la coagulación.