Toxoplasma gondii

Consideraciones generales

Epidemiología

La infección por Toxoplasma gondii, o toxoplasmosis, es una zoonosis (los hospedadores definitivos son miembros de la familia de los félidos). Las dos vías más frecuentes de infección en humanos son la ingestión oral del parásito y la transmisión transplacentaria (congénita) al feto. La ingestión de carne poco hecha o cruda que contiene quistes, o de agua o alimentos contaminados con ooquistes, produce una infección aguda.

En humanos, la prevalencia de toxoplasmosis aumenta con la edad. También existen diferencias geográficas considerables en las tasas de prevalencia (p. ej., 10% en Palo Alto, CA; 15% en Boston, MA; 30% en Birmingham, AL; 70% en Francia; aproximadamente 90% en El Salvador). Las diferencias en la epidemiología de la infección por T gondii en distintas zonas geográficas y entre grupos de población dentro de una misma zona pueden explicarse por variaciones en la exposición al microorganismo. En ocasiones, se producen brotes en familias o en determinadas poblaciones. Siempre debe sospecharse la posibilidad de un brote ante cada caso de infección aguda adquirida recientemente.

La incidencia de la toxoplasmosis congénita se correlaciona directamente con tres factores: (1) la prevalencia de infección primaria en mujeres durante el embarazo, (2) la edad gestacional en la que una mujer embarazada adquiere la infección y (3) los tipos de programas de salud pública disponibles para la prevención, la detección y el tratamiento de la infección durante el embarazo. Aunque el cribado de la infección por Toxoplasma es obligatorio durante el embarazo en algunos países, como Austria y Francia, en Estados Unidos no se realiza cribado serológico sistemático. Sin ninguna intervención terapéutica, la incidencia de toxoplasmosis congénita es de aproximadamente el 15% en un feto cuya madre se infecta durante el primer trimestre, del 30% durante el segundo trimestre y del 60% durante el tercer trimestre. La espiramicina reduce la incidencia de infección fetal en aproximadamente un 60%. Se ha informado de que, si la infección materna se adquiere durante las primeras 2 semanas de gestación y se administra espiramicina durante todo el embarazo, la incidencia de infección fetal es despreciable.

Como patógeno oportunista en personas infectadas por VIH, T gondii ha tenido un gran impacto en la salud pública. La incidencia de toxoplasmosis en una población infectada por VIH se correlaciona directamente con cuatro factores: (1) la prevalencia de anticuerpos anti-Toxoplasma, (2) el grado de inmunosupresión estimado por el recuento de células CD4, (3) la frecuencia con la que se emplean regímenes profilácticos eficaces frente a la reactivación de Toxoplasma y (4) la frecuencia con la que se utiliza el tratamiento antirretroviral de gran actividad. En los individuos seropositivos tanto para VIH como para Toxoplasma con recuentos de CD4 inferiores a 100 células/mm³, entre el 30% y el 50% desarrollarán encefalitis toxoplásmica (ET) si no se utiliza profilaxis. Los factores genéticos también pueden desempeñar un papel en la predisposición de los pacientes con sida a esta enfermedad, basándose en hallazgos de un modelo murino de ET y en la observación de que no todos los pacientes infectados por VIH con serología positiva para T gondii desarrollan ET. El antígeno DQ3 de los linfocitos humanos parece ser un marcador genético de susceptibilidad al desarrollo de ET en pacientes con sida, y DQ1 puede ser un marcador de resistencia.

La ET ya se había reconocido como una causa importante de morbilidad y mortalidad incluso antes de la aparición del sida, entre pacientes no inmunosuprimidos por VIH. Esta situación se observó especialmente en pacientes cuya enfermedad subyacente o tratamiento causaba una deficiencia de la inmunidad mediada por linfocitos T (p. ej., enfermedad de Hodgkin y trasplante de corazón, pulmón, riñón y médula ósea).

Microbiología

T gondii es un protozoo coccidio intracelular obligado que existe en tres formas: el ooquiste (que libera esporozoítos), el taquizoíto y el quiste tisular (que contiene y puede liberar bradizoítos). El parásito presenta dos ciclos: un ciclo sexual enteroepitelial en el intestino delgado de miembros de la familia de los félidos y un ciclo asexual extraintestinal en los gatos, así como en todos los demás animales infectados, incluidos los humanos. Los gatos eliminan ooquistes después de ingerir cualquiera de las tres formas del parásito. Los humanos suelen infectarse por ingestión de quistes tisulares (en carne) u ooquistes (en heces de gato); las paredes externas de ambos se alteran por degradación enzimática y los parásitos se liberan en la luz intestinal. Posteriormente, se convierten en taquizoítos y se diseminan a prácticamente todas las células y tejidos del organismo.

1. Ooquiste. Los ooquistes se forman en el intestino delgado de miembros de la familia de los félidos y se excretan en sus heces durante 7-20 días. Son muy resistentes a las condiciones del medio externo. En un solo día pueden eliminarse hasta 10 millones de ooquistes, que se volverán infecciosos (por esporulación) en 1-21 días, dependiendo de la temperatura y de la disponibilidad de oxígeno.
2. Taquizoíto. Los taquizoítos tienen forma de media luna u ovalada y miden 2-4 µm de ancho por 4-8 µm de largo. Requieren un hábitat intracelular para sobrevivir y multiplicarse, a pesar de contar con su propio aparato de Golgi, ribosomas y mitocondrias. Los taquizoítos penetran en las células del hospedador mediante un proceso activo que implica los componentes de un "complejo apical" (de ahí el término apicomplejo). Residen y se multiplican dentro de una vacuola parasitófora intracelular cuya composición (p. ej., acidez) está determinada en gran medida por el parásito. En el laboratorio, los taquizoítos se propagan en el peritoneo de ratones y en células de mamífero cultivadas en tejido. La presencia de taquizoítos en fluidos o tejidos humanos es el sello distintivo de la infección aguda.
3. Quiste tisular. Tras la entrada celular y la replicación de la forma de taquizoíto, puede producirse el enquistamiento y la formación de quistes tisulares. No se conocen las condiciones precisas que favorecen la formación de quistes. El quiste tisular se forma dentro de una célula del hospedador y puede variar de tamaño, desde los que contienen solo unos pocos microorganismos (bradizoítos) hasta los de aproximadamente 200 µm de diámetro, que contienen varios miles de bradizoítos. Los quistes tisulares se tiñen bien con el reactivo ácido peryódico de Schiff, Wright-Giemsa, plata metenamina de Gomori y tinciones de inmunoperoxidasa. Los quistes son esféricos cuando se encuentran en el cerebro y se adaptan a la forma de las fibras musculares cuando se localizan en tejido muscular cardíaco y esquelético. Los sitios más frecuentes de infección latente son el sistema nervioso central (SNC), el ojo y los músculos esquelético, liso y cardíaco. Debido a esta persistencia en los tejidos, la demostración de quistes en cortes histológicos no significa necesariamente que la infección se haya adquirido recientemente o que sea clínicamente relevante.
4. Conversión de estadio. Los taquizoítos y los bradizoítos difieren fenotípicamente. Los taquizoítos se multiplican de forma rápida y sincrónica, formando rosetas, y provocan la lisis de la célula. Los bradizoítos se replican más lentamente y forman quistes tisulares. Las principales diferencias en el metabolismo energético y en la estructura antigénica de taquizoítos y bradizoítos reflejan la expresión de vías y moléculas específicas de estadio que favorecen la supervivencia del parásito en entornos diversos y bajo condiciones diversas dentro del hospedador.

Patogénesis

T gondii se multiplica dentro de las células en el sitio de invasión (el tracto gastrointestinal parece ser la principal vía y el sitio inicial de infección en la naturaleza). Tras la destrucción de la célula del hospedador, los parásitos invaden células adyacentes, desde las que se diseminan por todo el organismo a través de los linfáticos y del torrente sanguíneo. La inmunidad humoral y la inmunidad celular parecen limitar con éxito la fase parasitémica; solo sobreviven aquellos parásitos protegidos por un hábitat intracelular o dentro de quistes tisulares. Una respuesta inmunitaria eficaz también es responsable de una reducción temprana significativa del número de T gondii en todos los tejidos. A partir de entonces, rara vez se demuestran taquizoítos en los tejidos.

La forma de quiste tisular es responsable de la infección residual y persiste principalmente en el cerebro, el músculo esquelético y cardíaco, y en el ojo. En individuos con inmunodeficiencia grave, la toxoplasmosis puede deberse a una infección primaria, pero con mayor frecuencia es el resultado de una recrudescencia de una infección latente.

Los cambios histopatológicos de la linfadenitis toxoplásmica son con frecuencia diagnósticos en individuos inmunocompetentes. Existe una tríada característica de hallazgos: hiperplasia folicular reactiva, cúmulos irregulares de histiocitos epitelioides que invaden y difuminan los márgenes de los centros germinales, y distensión focal de los senos con células moncitoides.

La afectación ocular en pacientes inmunocompetentes produce retinocoroiditis aguda, caracterizada por necrosis e inflamación intensa. La inflamación granulomatosa de la coroides es secundaria a la retinitis necrosante.

La afectación del SNC se caracteriza por múltiples focos en crecimiento de necrosis y nódulos microgliales. La necrosis es la característica más destacada de la enfermedad debido a la afectación vascular. La presencia de múltiples abscesos cerebrales es la característica más típica de la ET en pacientes con inmunodeficiencia grave y es particularmente característica en pacientes con sida. En la autopsia de la mayoría de los pacientes con sida y ET se afectan los hemisferios cerebrales, con una peculiar predilección por los ganglios basales. La toxoplasmosis pulmonar en el paciente inmunodeficiente puede presentarse como neumonitis intersticial, neumonitis necrosante, consolidación y/o derrame pleural. La coriorretinitis en pacientes con sida se caracteriza por panoftalmitis segmentaria y áreas de necrosis coagulativa asociadas a quistes tisulares y taquizoítos.

Inmunidad frente a T gondii

Tras la enfermedad en el hospedador inmunocompetente, la inmunidad frente a T gondii es de por vida. La inmunidad celular parece ser más importante que la inmunidad humoral en la defensa del cerebro. Una interacción bien orquestada entre linfocitos T CD4 y CD8; células killer activadas por linfocinas, células natural killer y células T γδ; y citocinas como interferón-γ, factor de necrosis tumoral-α, interleucina-1 (IL-1), IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12 e IL-15 parece determinar el desenlace de la interacción parásito-hospedador humano. El óxido nítrico puede tener una función protectora específica de tejido.

El diagnóstico diferencial de la linfadenitis toxoplásmica incluye linfoma, mononucleosis infecciosa asociada al virus de Epstein-Barr, "mononucleosis" por CMV, enfermedad por arañazo de gato, sarcoidosis, tuberculosis, tularemia y carcinoma metastásico. En la encefalitis toxoplásmica, el diagnóstico diferencial incluye linfoma primario del SNC, leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC, ventriculitis por CMV, tuberculoma, criptococoma y absceso cerebral bacteriano o por Nocardia. Ninguno de los signos descritos en recién nacidos con enfermedad congénita es patognomónico de toxoplasmosis, y todos ellos pueden ser imitados por infección congénita por otros patógenos, incluidos CMV, Treponema pallidum, virus del herpes simple y virus de la rubéola.

Complicaciones

En raras ocasiones, la toxoplasmosis causa miocarditis, polimiositis, neumonitis, hepatitis o encefalitis en individuos sanos. Las infecciones maternas precoces a veces ocasionan la muerte fetal in utero y aborto espontáneo.

Prevención y control

La prevención de la infección primaria es de importancia primordial en mujeres embarazadas y en pacientes inmunodeficientes seronegativos (Recuadro 6). Los quistes tisulares en la carne se vuelven no infecciosos al calentar la carne a 66 °C (la carne debe cocinarse "bien hecha", sin que se observe carne rosada en el centro), al ahumarla o curarla, o al congelarla a -20 °C (lo cual no se alcanza en la mayoría de los congeladores domésticos). Las manos deben lavarse meticulosamente después de manipular carne o verduras crudas; no deben consumirse huevos crudos y debe evitarse la leche no pasteurizada (en particular la leche de cabra). Se deben controlar moscas y cucarachas. Se deben evitar por completo las zonas contaminadas con heces de gato. Se deben usar guantes desechables al desechar la arena del gato (si no puede evitarse por completo esta tarea), al trabajar en el jardín o al limpiar el arenero de un niño. Los ooquistes se destruyen si el recipiente de arena del gato se sumerge en agua casi hirviendo durante 5 min. Si el recipiente de arena se limpia todos los días, los ooquistes no tendrán la oportunidad de esporular.

En la actualidad no existe ninguna vacuna disponible para la prevención de la toxoplasmosis en humanos; se ha demostrado que la profilaxis primaria frente a la toxoplasmosis en pacientes con sida con alto riesgo de desarrollar ET es eficaz. Se recomienda profilaxis primaria para pacientes seropositivos cuyo recuento de CD4 haya sido inferior a 100 células/mm³ (algunos expertos utilizan un punto de corte inferior a 200 células/mm³), independientemente de la carga viral de ARN del VIH. Se ha informado de que trimetoprim-sulfametoxazol y dapsona más pirimetamina son regímenes eficaces para prevenir el primer episodio de ET (Recuadro 7). Se ha utilizado pirimetamina tras el trasplante como profilaxis primaria en receptores seronegativos de trasplante cardíaco cuyos donantes son seropositivos (Recuadro 7).

1. Las pruebas serológicas confirmatorias incluyen la prueba del colorante de Sabin-Feldman para IgG, ELISA de IgM, ELISA de IgA, prueba de aglutinación diferencial y ELISA de IgE.
2. Se recomienda encarecidamente la consulta con un laboratorio de referencia.
3. El diagnóstico serológico puede no ser útil en individuos inmunodeprimidos.

Modificado de la Public Health Advisory de la US Food and Drug Administration: Limitations of Toxoplasma IgM Commercial Test Kits.

1. Los síndromes no son mutuamente excluyentes. Los pacientes pueden presentarse de forma simultánea o secuencial con dos o más síndromes (p. ej., un paciente por lo demás inmunocompetente puede tener linfadenitis y coriorretinitis, o un recién nacido puede presentarse con hidrocefalia, calcificaciones cerebrales y trombocitopenia).

1. El tratamiento puede estar indicado si los síntomas acompañantes son graves o persistentes.
2. El papel de otros regímenes, incluidos fármacos como atovacuona, claritromicina, azitromicina, trimetoprim/sulfametoxazol o dapsona, no se ha establecido bien.
3. La clindamicina (300 mg por vía oral cada 6 horas durante un mínimo de 3 semanas) es una alternativa en pacientes alérgicos a las sulfonamidas.

1. La clindamicina es una alternativa en pacientes alérgicos a las sulfonamidas.

1. La clindamicina (300 mg por vía oral cada 6 horas durante un mínimo de 3 semanas) es una alternativa en pacientes alérgicos a las sulfonamidas.

Más información:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7752/

https://www.cdc.gov/parasites/toxoplasmosis/gen_info/faqs.html

http://www.sciencedirect.com/science/book/9780123695420