Malaria y babesiosis

PLASMODIUM SPP.

• Antecedentes de exposición, como viajes, transfusión reciente o vivir en estrecha proximidad a un aeropuerto internacional.
• Malaria no falciparum: escalofríos y picos de fiebre, seguidos de defervescencia y fatiga; los síntomas pueden ser cíclicos cada 48-72 horas.
• Malaria falciparum: picos de fiebre y escalofríos, a menudo no cíclicos y asociados a síntomas sistémicos de progresión rápida.
• Detección e identificación de una especie de Plasmodium en gota gruesa y frotis de sangre periférica, respectivamente.
• Detección molecular de la proteína rica en histidina de P. falciparum mediante ensayo inmunoenzimático (ELISA), o detección del ADN de Plasmodium mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), seguida de la identificación de la especie mediante hibridación con sonda o secuenciación de ADN.

Estas características ponen de manifiesto que los antecedentes de exposición, los patrones clínicos de fiebre y las pruebas de laboratorio actúan de forma conjunta para respaldar el diagnóstico de malaria. El reconocimiento precoz es importante, porque algunas formas, en especial P. falciparum, pueden progresar con rapidez y volverse potencialmente mortales en personas no inmunes.

Consideraciones generales

Epidemiología

La malaria, una enfermedad conocida desde la Antigüedad, fue reconocida por Hipócrates y se describió posiblemente ya en 1700 a. C. en antiguos textos chinos. La malaria es una enfermedad global que se presenta con mayor frecuencia en los trópicos; no obstante, la transmisión también puede producirse en zonas templadas. En los siglos XIX y comienzos del XX, las especies de Plasmodium estaban ampliamente distribuidas en Estados Unidos. Esta distribución incluía el sur de Estados Unidos, el valle del río Misisipi y zonas tan al norte como Minnesota y Michigan.

En la actualidad, sobre todo en zonas tropicales, los parásitos Plasmodium siguen causando más de 100 millones de casos de malaria al año. Esto se traduce en una estimación de 1-2 millones de muertes anuales, muchas de ellas en niños. De hecho, más del 90% de la malaria grave y potencialmente mortal ocurre en niños. La distribución del mosquito vector y la prevalencia de la enfermedad en las poblaciones autóctonas son los principales factores que determinan la distribución del parásito Plasmodium.

Las zonas infestadas de mosquitos, como los pantanos, se han asociado desde hace tiempo con tasas altas de malaria. Los entornos con agua estancada persistente favorecen la cría de mosquitos. En la actualidad, las zonas endémicas incluyen partes del Caribe, el norte de Sudamérica, Centroamérica, partes de África, India, partes de Australia, el sudeste asiático y muchas de las islas del Pacífico asiático.

La malaria también se presenta de forma esporádica en zonas no endémicas. En muchos casos, se trata de una enfermedad importada y latente. Las recaídas palúdicas pueden aparecer meses después de que los viajeros hayan regresado de zonas endémicas. Por lo general, estos pacientes han recibido un tratamiento incompleto o han seguido una quimioprofilaxis insuficiente.

La malaria recidivante se debe a la reactivación de la fase latente de hipnozoíto de P. vivax o P. ovale. Los pacientes que desarrollan malaria pueden tratarse con una amplia variedad de agentes. Los antipalúdicos más utilizados, cloroquina y mefloquina, son eficaces frente a la fase eritrocítica sintomática de P. vivax y P. ovale y pueden dar lugar a curaciones aparentes. Sin embargo, estos fármacos son ineficaces frente a los hipnozoítos hepáticos. En consecuencia, los pacientes tratados de este modo reciben un tratamiento incompleto y presentan riesgo de recaída palúdica.

Algunos pacientes pueden referir que nunca han tenido un episodio previo de malaria. Sin embargo, un interrogatorio específico a menudo revela un breve incumplimiento de la quimioprofilaxis. El incumplimiento de la quimioprofilaxis puede dar lugar a un periodo ventana con concentraciones farmacológicas subprofilácticas. Durante este periodo ventana, los esporozoítos inyectados por un mosquito infectado durante la ingesta de sangre pueden llegar al hígado e infectarlo. Cualquier parásito (merozoítos) que emerja del hígado mientras el paciente toma quimioprofilaxis se elimina rápidamente, y el paciente permanece asintomático. No obstante, los hipnozoítos pueden activarse meses después del regreso de una zona endémica, mucho tiempo después de la suspensión de la quimioprofilaxis. La identificación correcta de P. vivax y P. ovale es importante porque solo estas especies forman hipnozoítos hepáticos y pueden causar recaída palúdica.

En zonas no endémicas, pueden aparecer casos de la denominada "malaria aeroportuaria". Se cree que los mosquitos vectores procedentes de zonas endémicas pueden transportarse con la carga aérea. Una persona en una zona no endémica que vive en estrecha proximidad a un aeropuerto puede infectarse si es picada por estos mosquitos. Habitualmente, la propagación del parásito no se mantiene en el entorno. Esto se debe a la falta de un mosquito huésped adecuado o a un número bajo de parásitos en la comunidad. Cuando la prevalencia de malaria es baja, la probabilidad de que un mosquito ingiera gametocitos es muy baja. Además, si los mosquitos infectados son raros, pueden alimentarse de sangre no humana y, de ese modo, interrumpir el ciclo parasitario.

La transmisión por mosquitos es la vía de infección más frecuente, pero existen otros modos de transmisión. La transmisión puede producirse por consumo de drogas por vía intravenosa (agujas compartidas) o por transfusión sanguínea. En estos casos, solo se establece el ciclo eritrocítico, ya que los hepatocitos solo pueden infectarse por la forma esporozoíto del parásito.

Microbiología

Existen numerosas especies de Plasmodium; sin embargo, solo se sabe que cuatro especies infectan a los humanos. Estas especies son P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae. En todo el mundo, P. vivax causa la gran mayoría de los casos (aproximadamente 80%), seguido de P. falciparum (aproximadamente 15%).

En función del organismo plasmodial infectante, la malaria difiere en gravedad, complicaciones, pronóstico y tratamiento. Por lo tanto, con la excepción de diferenciar P. vivax de P. ovale, es importante identificar con rapidez y precisión la especie del organismo. La malaria suele clasificarse en dos tipos de enfermedad: falciparum y no falciparum. Esta distinción pone de relieve la gravedad de la malaria por P. falciparum, que constituye una urgencia médica en personas no inmunes. Entre las especies no falciparum, es importante distinguir P. vivax y P. ovale de P. malariae. Las dos primeras especies presentan una fase hepática latente, que requiere un tratamiento específico para evitar la recaída palúdica.

La identificación de los organismos Plasmodium y la diferenciación de las distintas especies siguen basándose principalmente en la morfología del parásito en preparaciones de sangre teñidas con Giemsa. La detección del organismo es la tarea inicial en el diagnóstico de laboratorio de la malaria. Esto se logra mediante el examen de una gota gruesa. El examen de la gota gruesa constituye una parte importante del estudio de sangre para parásitos y no debe omitirse, salvo que los plasmodios ya se hayan detectado en un frotis de sangre periférica de rutina. La gota gruesa incrementa el rendimiento diagnóstico en comparación con el examen de los frotis finos. En la gota gruesa, se puede cribar con mayor rapidez un mayor volumen de sangre. Esto resulta fundamental para detectar parasitemias de bajo grado, como las asociadas a infecciones de larga evolución por P. malariae o en fases tempranas de la malaria.

Las gotas gruesas se realizan colocando 1-2 gotas de sangre del paciente juntas sobre un portaobjetos de vidrio. La sangre no se extiende y se deja secar al aire. A continuación, el portaobjetos se tiñe mediante el método de Giemsa, sin fijación con metanol. Los eritrocitos no fijados se lisan en la solución hipotónica del colorante. La preparación teñida se examina primero con un aumento de 10x y, posteriormente, con inmersión en aceite a 100x.

La filariasis es endémica en muchas de las mismas regiones que albergan los parásitos de la malaria y puede causar fiebres cíclicas. Las microfilarias se detectan fácilmente en preparaciones de gota gruesa con un aumento de 10x. El propósito del examen con inmersión en aceite a 100x es detectar especies de Plasmodium.

En preparaciones teñidas con Giemsa, los parásitos Plasmodium presentan cromatina roja y citoplasma azul claro. Las formas en anillo de cualquier especie de Plasmodium y los gametocitos de P. falciparum son las estructuras más fácilmente identificables en gotas gruesas. Se requiere práctica para diferenciar las formas ameboides y los esquizontes de Plasmodium de las plaquetas y los detritos. Se deben examinar frotis finos si las gotas gruesas demuestran la presencia de una especie de Plasmodium.

El frotis fino de sangre, fijado con metanol y teñido con Giemsa, se utiliza para la identificación de la especie de Plasmodium. Los criterios útiles para la diferenciación de especies de Plasmodium se resumen en la Tabla 1. No obstante, solo en raras ocasiones están presentes todas estas características morfológicas en un frotis. La diferenciación debe realizarse con toda la información disponible. A continuación, se comentan brevemente los criterios morfológicos útiles para diferenciar las especies de Plasmodium.

El gametocito en forma de media luna es patognomónico de P. falciparum, pero, lamentablemente, esta estructura no siempre está presente. Los hallazgos en el frotis periférico que, en combinación, pueden emplearse para identificar P. falciparum incluyen la presencia de trofozoítos en anillo pequeños y de aspecto delicado, eritrocitos infectados que permanecen normocíticos y el predominio de trofozoítos en anillo, con una ausencia notable o una relativa rareza de formas más avanzadas. Es más frecuente observar una parasitemia elevada y eritrocitos infectados por múltiples organismos en pacientes con malaria falciparum. Las formas en applique y la presencia de dos centros de cromatina por trofozoíto en anillo también sugieren P. falciparum, pero pueden estar presentes en otras especies de Plasmodium.

A diferencia de P. falciparum, P. vivax y P. ovale producen trofozoítos en anillo más gruesos y de mayor tamaño; los eritrocitos infectados se vuelven macrocíticos, y suelen estar presentes en el frotis periférico formas avanzadas, como trofozoítos ameboides, esquizontes o ambos. Con una tinción de Giemsa con pH adecuadamente equilibrado (pH 6,8-7,0), los eritrocitos infectados por P. vivax o P. ovale pueden mostrar punteado eosinófilo fino. Este punteado fino no debe confundirse con puntos más grandes, gruesos y con forma de coma (punteado de Maurer), que pueden estar presentes en eritrocitos infectados por P. falciparum. Por lo general, las formas en applique no están presentes en eritrocitos infectados por P. vivax o P. ovale, y los trofozoítos en anillo suelen tener solo un punto de cromatina. En ocasiones, puede haber más de un trofozoíto por eritrocito. Aunque P. vivax y P. ovale pueden diferenciarse entre sí, esto es difícil y requiere experiencia en parasitología. Por lo general, no está indicada ni se realiza la diferenciación de P. vivax y P. ovale, porque la enfermedad causada por estos organismos es similar y el tratamiento es idéntico.

Los eritrocitos infectados por P. malariae contienen invariablemente algunas formas plasmodiales avanzadas y, al igual que P. vivax y P. ovale, las formas en anillo producidas son gruesas. Sin embargo, no se observa punteado. Las formas avanzadas especializadas, como la forma en banda y la forma en cesta, son altamente sugestivas de P. malariae. Al igual que P. falciparum, los trofozoítos en anillo pueden contener ocasionalmente dos puntos de cromatina, y los eritrocitos infectados permanecen normocíticos.

Se debe señalar que puede haber coinfecciones por más de una especie de Plasmodium. Las coinfecciones, especialmente en personas que viven en zonas endémicas de más de una especie de Plasmodium, son relativamente frecuentes. Estas infecciones mixtas son importantes de detectar debido a las diferencias en pronóstico y tratamiento.

Patogenia

El huésped definitivo y vector del parásito Plasmodium es el mosquito hembra Anopheles. La reproducción asexual y la gametogénesis ocurren en el huésped intermediario humano. El ciclo vital parasitario es similar para todas las especies de Plasmodium. Sin embargo, existen diferencias importantes.

Los esporozoítos infectantes se originan en la glándula salival del mosquito hembra Anopheles. Estos se transmiten al ser humano durante la ingesta de sangre. Los esporozoítos migran a continuación a través del torrente sanguíneo hacia el hígado, donde se infectan los hepatocitos. En el hígado, se forman esquizontes tisulares. Estos contienen numerosos merozoítos derivados por vía asexual. A partir de un solo esporozoíto, esta fase de reproducción asexual resulta en una amplificación del organismo de 10.000 a 30.000 veces. Esta porción del ciclo de reproducción asexual es común a todas las especies de Plasmodium.

En el ciclo vital de P. vivax y P. ovale, se produce de manera exclusiva la formación de hipnozoítos hepáticos latentes. Los hipnozoítos hepáticos pueden representar una forma de adaptación del parásito al clima. En zonas templadas, esto permitiría que el parásito de la malaria "pasara el invierno" en el huésped humano. Esta estrategia sería ventajosa cuando las condiciones climáticas limitan la actividad del mosquito vector. Los hipnozoítos, tras un periodo de latencia de entre 6 y 12 meses, se activan y producen esquizontes tisulares.

Cuando maduran, los esquizontes tisulares se rompen y los merozoítos se liberan al torrente sanguíneo. Los merozoítos infectan entonces los eritrocitos, donde se produce la segunda fase de reproducción asexual. La replicación asexual intraeritrocítica también es común a todas las especies de Plasmodium. P. falciparum y P. malariae pueden invadir eritrocitos de cualquier edad, mientras que P. vivax y P. ovale parasitan de forma selectiva solo eritrocitos jóvenes. Los eritrocitos más jóvenes mantienen todavía toda su dotación de membrana citoplasmática y se expanden con el crecimiento del organismo. Los eritrocitos más antiguos, infectados por P. falciparum o P. malariae, no logran expandirse con el crecimiento del parásito y permanecen normocíticos en relación con los eritrocitos no infectados. Estas características resultan útiles para la diferenciación de especies de Plasmodium en el laboratorio.

Tras la infección del eritrocito, se produce otro ciclo de replicación asexual. Inicialmente, se desarrolla una forma en anillo, seguida de la diferenciación a una forma de trofozoíto ameboide. A continuación, se desarrolla un esquizonte intraeritrocítico, que contiene muchos merozoítos. Esta fase da lugar a una amplificación asexual del organismo de 6 a 32 veces por cada eritrocito infectado. El número de merozoítos producidos en el esquizonte intraeritrocítico varía entre especies. Los esquizontes presentes en el frotis resultan útiles para la identificación de la especie. Los parásitos en desarrollo metabolizan glucosa y utilizan la hemoglobina eritrocitaria. El uso parasitario de la hemoglobina produce el pigmento hemozoína característico como producto de desecho.

El ciclo de reproducción asexual basado en el eritrocito culmina con la ruptura del eritrocito. Los merozoítos se liberan al torrente sanguíneo, donde los eritrocitos vuelven a infectarse. Este ciclo de infección eritrocitaria, replicación de merozoítos y ruptura del eritrocito es repetitivo y puede volverse altamente sincronizado. Esta sincronización se observa de forma más clásica en la malaria terciana benigna causada por P. vivax. La ruptura de los eritrocitos y la liberación de los merozoítos se correlacionan con los síntomas clínicos de la malaria. El ciclo reproductivo eritrocitario de P. vivax y P. ovale ocurre cada 48 horas, mientras que el ciclo eritrocítico de P. falciparum ocurre entre 36 y 48 horas. El ciclo eritrocítico de P. malariae ocurre aproximadamente cada 72 horas.

El merozoíto que infecta el eritrocito puede, de forma alternativa, diferenciarse en microgametocito o macrogametocito. Estos gametocitos pueden ser ingeridos por el mosquito hembra Anopheles durante la ingesta de sangre. La fusión de los gametocitos tiene lugar en el intestino del mosquito. El cigoto diploide madura e invade la pared intestinal. A continuación, se produce la división meiótica, que da lugar a esporozoítos haploides. Los esporozoítos migran a la glándula salival del mosquito para completar el ciclo parasitario.

Notas: El conocimiento de las especies de Plasmodium endémicas en la zona donde el paciente contrajo la malaria es útil para acotar las posibilidades diagnósticas. En zonas no endémicas, la recaída debida a hipnozoítos de P. vivax o P. ovale a menudo se evidencia por la reactivación varios meses después de abandonar una región endémica.

1. La malaria falciparum grave debe tratarse con tratamiento parenteral; la mefloquina no debe utilizarse para el tratamiento de la malaria falciparum grave, ya que no existe formulación parenteral. Las opciones incluyen quinina (como se indicó arriba), quinidina, artesunato y arteméter.
2. La exanguinotransfusión puede salvar la vida en pacientes no inmunes con malaria falciparum grave y está indicada si la parasitemia es > 30% o si la parasitemia es > 10% y existen factores de mal pronóstico (p. ej., anciano, esquizontes en sangre periférica), hay manifestaciones sistémicas graves (p. ej., malaria cerebral, insuficiencia pulmonar o renal) o fracaso terapéutico.
3. No utilice doxiciclina en mujeres embarazadas ni en niños < 8 años de edad.

Las recomendaciones de tratamiento y los patrones de resistencia a fármacos cambian con el tiempo. Los regímenes para la malaria siempre deben seleccionarse y monitorizarse por clínicos familiarizados con las guías vigentes; los pacientes no deben intentar el autotratamiento.

El tratamiento de la babesiosis debe estar guiado por clínicos con experiencia en el manejo de infecciones parasitarias, ya que la gravedad de la enfermedad y los factores del huésped pueden influir de forma significativa en las elecciones terapéuticas.