Inhibidores de la deformilasa peptídica

Visión general

El aumento drástico de la resistencia de S. pneumoniae a la penicilina, los macrólidos y otros antimicrobianos resulta preocupante. Aunque las fluoroquinolonas presentan actualmente un nivel bajo de resistencia bacteriana en la comunidad, los expertos prevén que la resistencia a esta clase aumente a medida que su uso se generalice, lo que limitaría las opciones antibacterianas futuras.

Por ello, existe un interés considerable en el desarrollo de nuevos antimicrobianos, como los inhibidores de la deformilasa peptídica, que podrían ser activos frente a patógenos resistentes a los antimicrobianos disponibles en la actualidad. La deformilasa peptídica es una enzima implicada en la síntesis proteica bacteriana y esta diana está altamente conservada entre las especies bacterianas. Por tanto, los inhibidores de la deformilasa peptídica podrían proporcionar actividad de amplio espectro. Además, parece existir una interacción mínima con los componentes de la síntesis proteica humana; por ello, es probable que estos inhibidores presenten una selectividad favorable hacia las bacterias y, en consecuencia, una seguridad adecuada en humanos.

Los inhibidores de la deformilasa peptídica se encuentran en una fase temprana de desarrollo, pero han despertado un gran interés debido a la necesidad de antibacterianos nuevos e innovadores. Se necesitarán más resultados de ensayos para determinar su eficacia y su posible uso futuro. Varias compañías, incluida Roche, están trabajando en el desarrollo inicial de inhibidores de la deformilasa peptídica. Debido a la escasa información disponible de ensayos clínicos, los compuestos de Roche no se analizan en detalle.

En conjunto, esta clase representa una estrategia centrada en dianas bacterianas altamente conservadas y, al mismo tiempo, orientada a preservar la síntesis proteica humana, lo que podría traducirse en opciones útiles si la resistencia a los fármacos actuales continúa aumentando.

Mecanismo de acción

La deformilasa peptídica es una metaloenzima bacteriana esencial, necesaria para la síntesis proteica y, por tanto, constituye una buena diana para la terapia antibacteriana. Los inhibidores de la deformilasa peptídica actúan sobre esta enzima, alteran la maduración de las proteínas e inhiben la síntesis proteica. La síntesis proteica en bacterias, en condiciones normales, se inicia por el aminoácido formil-metionil-ARNt. En consecuencia, todos los polipéptidos nacientes se sintetizan con N-formil-metionina en el extremo N. La deformilasa peptídica elimina el grupo formilo durante la elongación de la cadena polipeptídica. La deformilación también es un requisito previo para la maduración de las proteínas. Los inhibidores de la deformilasa peptídica actúan sobre la enzima deformilasa peptídica para impedir la deformilación de la cadena peptídica en crecimiento y, de este modo, inhibir la síntesis proteica.

Estos agentes interfieren en este paso temprano de la maduración proteica y pueden ejercer efectos bacteriostáticos o bactericidas rápidos, dependiendo del microorganismo y de la exposición, mientras dejan en gran medida intacta la síntesis proteica humana.

BB-81384

Oscient Pharmaceuticals (anteriormente Genesoft/Genome Therapeutics), bajo licencia de Vernalis (anteriormente British Biotech), desarrollaba un compuesto líder a partir de una serie de inhibidores IV de la deformilasa peptídica para el tratamiento potencial de infecciones bacterianas y, en particular, de infecciones del tracto respiratorio (ITR). El agente se estaba evaluando como tratamiento IV para una posible aplicación en exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica. Sin embargo, en marzo de 2004, Genome Therapeutics indicó que este compuesto de primera generación no tenía el espectro de actividad ideal frente a patógenos respiratorios comunes y que la compañía estaba explorando inhibidores de la deformilasa peptídica de segunda generación disponibles por vía oral, con mayor potencial para dirigirse al mercado antibiótico más amplio. Oscient Pharmaceuticals investiga actualmente varios inhibidores orales preclínicos de la deformilasa peptídica para ITR adquiridas en la comunidad. Se han identificado varios compuestos con propiedades antibacterianas atractivas, incluida una buena actividad frente a H. influenzae.

BB-81384, un novedoso inhibidor de la deformilasa peptídica con buena actividad in vitro frente a S. pneumoniae, es el primer compuesto de esta clase caracterizado en cuanto a farmacocinética oral y ha demostrado eficacia antineumocócica por vía oral en ratones. Los estudios farmacocinéticos en ratones mostraron que el agente tiene buena biodisponibilidad oral. BB-81384 fue un inhibidor potente y selectivo de la deformilasa peptídica, con un IC50 de aproximadamente 10 nM frente a la mayoría de los patógenos S. pneumoniae. En modelos de infección pulmonar y del muslo, BB-81384 redujo la carga bacteriana.

Estos hallazgos sugieren que BB-81384 puede alcanzar concentraciones eficaces en los focos de infección respiratoria en modelos animales, pero su utilidad clínica final dependerá de la farmacocinética en humanos, la seguridad y la eficacia comparativa.