Cryptococcus neoformans

Aspectos esenciales del diagnóstico

• Las pruebas de laboratorio de rutina suelen ser normales.
• Un tercio de los pacientes están afebriles.
• El diagnóstico definitivo se realiza mediante cultivo fúngico mantenido a 37°C (98,6°F) durante 6 semanas.
• El antígeno criptocócico tiene una sensibilidad del 95% en infección del SNC en LCR centrifugado.
• El examen con tinta china es positivo en solo el 50% de los casos de meningoencefalitis.
• Los linfocitos en LCR suelen ser escasos en la infección del SNC, especialmente en pacientes con SIDA.
• El antígeno criptocócico es el método de detección más sensible en suero.
• Radiografía de tórax variable: las áreas múltiples de infiltración en los lóbulos inferiores son las más frecuentes en la enfermedad pulmonar.
• La detección molecular por PCR podría convertirse pronto en un estándar de laboratorio.

Consideraciones generales

Epidemiología y ecología

Cryptococcus neoformans existe como dos variedades distintas, conocidas como variedad neoformans y variedad gattii (tabla 1). Cryptococcus neoformans variedad neoformans existe en todo el mundo y se encuentra con frecuencia en excrementos de paloma acumulados con el tiempo. Las concentraciones de estos organismos suelen ser bastante altas en excrementos antiguos de paloma que se encuentran en graneros, alféizares de ventanas y alrededor de los pisos superiores de edificios antiguos. Las palomas portadoras del organismo no parecen verse afectadas clínicamente, y los excrementos húmedos o frescos rara vez contienen C neoformans. C neoformans variedad neoformans también se ha aislado de los excrementos de otras aves, incluidos periquitos y canarios.

La variante gattii se ha aislado con mayor frecuencia en climas tropicales y subtropicales, sobre todo en Australia, el sudeste asiático, Brasil, Venezuela, Zaire y el sur de California. Este hallazgo parece estar relacionado con la distribución del árbol river red gum (Eucalyptus camaldulensis), que alberga el organismo. La infectividad se correlaciona con la floración de los eucaliptos. El organismo no causa brotes ni agrupaciones de casos, y la falta de antecedentes de exposición a excrementos de aves o a eucaliptos en flor no debe excluir el diagnóstico de infección por Cryptococcus o "criptococosis".

El SIDA y el uso de terapia inmunosupresora han producido un aumento drástico del número de infecciones debidas a C neoformans en los últimos 25 años (ver sitio). De hecho, se describieron más casos de criptococosis en Estados Unidos en 1976 (338 casos) que los descritos en todo el mundo hasta 1955 (~ 300 casos). Antes de la epidemia de SIDA, casi la mitad de los casos de infección por Cryptococcus se describieron en pacientes con alteración de la inmunidad celular, incluidas leucemias, linfomas, sarcoidosis y uso crónico de corticosteroides, así como en pacientes inmunodeprimidos que habían recibido trasplante de órganos. Es interesante que casi todos los casos de criptococosis en pacientes con SIDA hayan sido causados por la variedad neoformans. Este fenómeno ha provocado un aumento drástico de la incidencia de criptococosis causada por la variedad neoformans, especialmente en el África central, donde la mayoría de las infecciones fueron causadas por la variedad gattii antes de la epidemia de SIDA. La razón de este hallazgo epidemiológico sesgado sigue siendo especulativa en este momento.

La criptococosis sigue siendo la infección fúngica potencialmente mortal más frecuente observada en pacientes con SIDA y suele verse en pacientes con recuentos de CD4 < 100 cells/mm³. Las estimaciones de la prevalencia de criptococosis en pacientes con SIDA oscilan entre el 6% y el 10%. C neoformans es también el tercer organismo más frecuente que afecta al sistema nervioso central (SNC) en casos de SIDA. Parece existir una variación considerable en la frecuencia de la criptococosis entre pacientes con SIDA en diferentes regiones del mundo: tan solo el 3% de pacientes infectados en partes de Europa, pero posiblemente ≈ 30% de los africanos subsaharianos afectados. Los hombres se ven afectados aproximadamente tres veces más que las mujeres, independientemente de la presencia de SIDA.

Microbiología

Cryptococcus neoformans es un hongo encapsulado, de aspecto levaduriforme, que se reproduce por gemación. Durante la gemación, a menudo se observa la liberación de una o dos células hijas, aunque todavía conectadas a la célula madre por un fino polo de material polisacárido extracelular.

Las células de levadura encapsuladas suelen aparecer redondas u ovaladas en muestras de tejido y suelen medir 4 a 8 µm. Las células de Cryptococcus pueden alcanzar hasta 15 µm cuando comienzan a gemar. El tamaño de la cápsula polisacárida que rodea al organismo varía considerablemente y depende principalmente de las condiciones de crecimiento del entorno. El tamaño de la cápsula in vitro no se correlaciona con la virulencia de una cepa determinada.

C neoformans crece a 37°C en agar Sabouraud o en agar de extracto de malta, una característica que distingue a esta especie de otras especies no patógenas de Cryptococcus. Los organismos suelen ser visibles en 72 horas como colonias blancas o de color tostado, mucosas y lisas.

La variedad neoformans comprende los serotipos capsulares A y D, y la variedad gattii, los serotipos capsulares B y C. Las dos variedades de C neoformans pueden distinguirse en agar canavanina-glicol-bromotimol. La variedad gattii crece produciendo un cambio de color a azul cobalto; la variedad neoformans no crece y el indicador permanece amarillo. Además, las especies de Cryptococcus hidrolizan la urea y asimilan maltosa, sacarosa, glucosa y galactosa, pero no lactosa. Los carbohidratos no son fermentados por especies de este género. C neoformans produce melanina a partir de catecolaminas mediante la enzima fenoloxidasa. Esta enzima se ha clonado y caracterizado recientemente. Es un tipo de lacasa. Se ha demostrado que la producción de melanina es un factor de virulencia.

Patogenia

Se piensa que la adquisición de C neoformans por los seres humanos ocurre por inhalación de partículas infectadas procedentes de excrementos de aves (var. neoformans) o de árboles en flor de Eucalyptus camaldulensis (var. gattii). Algunas infecciones causadas por C neoformans pueden deberse a reactivación de una infección latente, aunque este punto es controvertido. No hay evidencia de que la adquisición ocurra directamente a partir de otros seres humanos o animales. El suelo contaminado con el organismo, cuando es perturbado por el viento, permite que el organismo pase al aire. Las partículas inhaladas de C neoformans, a menudo < 2 µm de tamaño, se depositan generalmente en los pulmones y son rápidamente fagocitadas por los macrófagos alveolares. Esta respuesta celular en huéspedes normales suele dar lugar a infección subclínica. No se sabe si el organismo se erradica por lo general en esta etapa, pero informes anecdóticos sugieren que puede ocurrir un estado de latencia en algunos individuos. Es durante la exposición primaria cuando un defecto en la inmunidad celular o un inóculo particularmente grande puede llevar a la proliferación y diseminación del organismo, más comúnmente al SNC.

Los principales factores responsables de la virulencia incluyen (a) la cápsula polisacárida circundante, (b) la enzima fenoloxidasa, (c) la capacidad de crecer a 37°C y (d) el tipo de apareamiento alfa. Se ha demostrado que la cápsula polisacárida dificulta la fagocitosis por parte del huésped y puede impedir la migración de los leucocitos. Las células fagocíticas pueden ser incapaces de engullir organismos fuertemente encapsulados debido al tamaño del patógeno. Los elementos capsulares también activan el sistema del complemento, lo que probablemente tiene un efecto significativo sobre la defensa del huésped, dependiendo de la cantidad de material capsular que rodea al organismo. Además, la vía alternativa del complemento podría activarse por componentes de la pared celular que podrían agotar los factores humorales del huésped a nivel local. Los mecanismos de muerte oxidativa de macrófagos y neutrófilos son elementos importantes de la defensa del huésped y pueden verse impedidos por las especies de Cryptococcus. C neoformans produce la enzima fenoloxidasa, que convierte sustratos hidroxi-benzóicos en melanina. Esta actividad puede proteger frente a las defensas oxidativas del huésped. Nunca se ha demostrado que el organismo produzca toxinas.

Antes de la llegada de la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART), la criptococosis presentaba una mortalidad elevada. Durante el diagnóstico y el tratamiento inicial con terapia antifúngica, ≥ 25% de los pacientes con SIDA murieron. Al año del diagnóstico de C neoformans, el 30-60% de los pacientes con SIDA fallecieron por la enfermedad. Los pacientes con cáncer diagnosticados de meningitis criptocócica tienen una supervivencia global mediana de solo 2 meses. Estos hallazgos sirven para enfatizar la importancia de la inmunocompetencia en la susceptibilidad a la criptococosis y su correlación con la gravedad tanto del SIDA como de las neoplasias linforreticulares.

Hallazgos clínicos

Signos y síntomas

Infección del SNC. La manifestación clínica más frecuente de la infección por C neoformans es la infección crónica del cerebro y las meninges, denominada meningoencefalitis. El uso de este término se ha vuelto habitual porque los organismos criptocócicos invaden realmente el parénquima cerebral, cerebeloso y del tronco encefálico, así como las meninges.

El síntoma más frecuente de la meningoencefalitis es el dolor de cabeza. Los signos de inflamación meníngea, incluida rigidez de nuca y fotofobia, están presentes en ~ 50% de los pacientes, pero por lo general son leves. También pueden presentarse malestar general, mareo y náuseas. A medida que la enfermedad progresa durante varias semanas, los pacientes pueden desarrollar alteración del estado mental, pérdida visual, parálisis de pares craneales, ataxia, convulsiones, coma y herniación del tronco encefálico. Los signos y síntomas de hipertensión intracraneal pueden predominar, incluidos cefalea intensa, rigidez de nuca, vómitos en proyectil, alteración de la conciencia y papiledema. Muchos pacientes con criptococosis nunca presentan fiebre.

Infección pulmonar

La enfermedad pulmonar es otra manifestación potencialmente mortal de la infección por C neoformans. Sin embargo, la mayoría de los pacientes probablemente presentan una enfermedad subclínica, y la mitad no experimenta síntomas. Aun así, el espectro de la enfermedad puede variar desde una neumonía aguda autolimitada en individuos sanos o una colonización crónica y estable en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente hasta una neumonía grave y progresiva en pacientes con SIDA, con una mortalidad que se aproxima al 50%. Los síntomas más frecuentes en la infección pulmonar incluyen tos seca, fiebre de bajo grado, producción de esputo y dolor torácico pleurítico. Los derrames pleurales rara vez se observan en la radiografía de tórax. La diseminación al SNC debe considerarse probablemente como la complicación más grave de la criptococosis pulmonar y puede ocurrir en cualquier estadio de la infección pulmonar, incluso cuando la enfermedad pulmonar parece estar resolviéndose.

Otras infecciones

C neoformans también puede afectar a otros sistemas orgánicos. Se pueden observar lesiones cutáneas en ≈ 10% de los pacientes, y señalan enfermedad diseminada con alto riesgo de afectación del SNC. Hasta el 5-10% de los pacientes presenta afectación ósea por criptococosis. Las vértebras y los huesos largos son los más frecuentemente afectados. La criptococosis puede afectar a los ojos, la corteza suprarrenal, el sistema genitourinario, el sistema gastrointestinal y, en raras ocasiones, prácticamente a cualquier otro sistema orgánico.

Infecciones en pacientes con SIDA o inmunocomprometidos

En pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la criptococosis se considera una enfermedad definitoria de SIDA. El curso clínico de la infección del SNC en pacientes con SIDA parece ser más agudo, con fiebre y cefalea prominentes al inicio. Los hallazgos son similares a los observados en pacientes sin SIDA a medida que la enfermedad progresa, pero pueden desarrollarse con mayor rapidez. La gran mayoría de los pacientes con SIDA presenta meningoencefalitis en el momento del diagnóstico de criptococosis. La enfermedad pulmonar parece producir síntomas con más frecuencia en pacientes con SIDA, con una mayor proporción que experimenta fiebre, tos, disnea y pérdida de peso. Los organismos criptocócicos pueden cultivarse a partir de zonas fuera del SNC en < 20% de los pacientes con SIDA. Las lesiones cutáneas se observan con mayor frecuencia en pacientes con SIDA y a menudo se asemejan a las pápulas observadas en la infección por molusco contagioso. La afectación hepática y esplénica probablemente sea más frecuente en pacientes con SIDA, pero aun así es rara.

Hallazgos de laboratorio

Las pruebas de laboratorio de rutina, incluidos los recuentos de leucocitos, el hematocrito y las pruebas químicas sanguíneas, suelen ser normales en la criptococosis, incluso en infecciones graves. La identificación molecular de C neoformans en suero y otros líquidos y tejidos mediante reacción en cadena de la polimerasa podría convertirse pronto en una práctica habitual en muchos laboratorios.

Infección del SNC

El diagnóstico de infección por C neoformans del SNC se realiza de forma definitiva mediante el cultivo fúngico del pellet del LCR centrifugado. Los medios de cultivo deben mantenerse en condiciones aeróbicas a 37°C durante 6 semanas antes de considerar un cultivo negativo. El antígeno criptocócico resulta positivo por aglutinación en látex casi el 95% de las veces en el sobrenadante del LCR centrifugado. Las diluciones seriadas de LCR realizadas por aglutinación en látex permiten informar títulos, lo que puede ser útil para evaluar el pronóstico o monitorizar la respuesta a la terapia en pacientes que no están inmunocomprometidos. Los títulos de antígeno no parecen correlacionarse con la gravedad de la infección ni con la respuesta al tratamiento en pacientes con SIDA. La presencia de antígeno criptocócico en suero sugiere, pero no diagnostica, enfermedad del SNC en pacientes sin SIDA. Sin embargo, ≥ 95% de los pacientes con SIDA y con infección documentada del SNC tendrá antígeno criptocócico positivo en suero. La identificación positiva de organismos criptocócicos en LCR mediante preparación con tinta china ocurre en ≈ 50% de los casos de meningoencefalitis. Los linfocitos en el LCR están presentes en bajo número, especialmente en pacientes con SIDA. Un estudio de meningitis criptocócica en pacientes con SIDA mostró un promedio de cuatro linfocitos/mm³ en el LCR. La glucosa del LCR es generalmente baja, pero puede ser normal. La proteína en el LCR suele estar elevada, al igual que la presión de apertura. La tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden detectar la presencia de nódulos (criptococomas), hidrocefalia o realce giral. Casi el 50% de los pacientes puede tener una tomografía computarizada anormal. Los criptococomas pueden observarse en ≈ 25% de los pacientes con meningoencefalitis.

Infección pulmonar

El diagnóstico de la presencia de C neoformans en el pulmón es menos satisfactorio y más difícil de interpretar. La colonización con organismos criptocócicos se ha observado con frecuencia en cultivos repetidos de esputo de pacientes con enfermedad pulmonar crónica. El cultivo de esputo o el lavado broncoalveolar debe considerarse el estándar de oro para el diagnóstico de criptococosis pulmonar. Los pacientes con síntomas de enfermedad pulmonar y títulos de antígeno criptocócico ≥ 8 en muestras de lavado broncoalveolar deben considerarse con criptococosis pulmonar. La radiografía de tórax puede no ser necesariamente útil en el diagnóstico de la sospecha de enfermedad pulmonar. Con mayor frecuencia, las radiografías de tórax son normales o muestran un patrón inespecífico de infiltrados intersticiales y adenopatía. Ocasionalmente, los pacientes presentan múltiples nódulos grandes y densos que posteriormente se comprueba que están causados por criptococosis. Los derrames pleurales rara vez se observan en radiografías de tórax.

El diagnóstico de infección diseminada en el torrente sanguíneo, o "criptococcemia", se realiza mejor en base a la presencia de antígeno criptocócico, detectado por aglutinación en látex o mediante el cultivo de los organismos usando hemocultivos tipo "isolator". El polisacárido capsular se vuelve soluble en el suero de los pacientes infectados y puede detectarse con antisuero de conejo anti-C neoformans con ≈ 95% de sensibilidad. Se piensa que títulos de antígeno ≥ 8 señalan enfermedad activa. Este método de detección de infección por C neoformans es más sensible que el cultivo o la tinción con tinta china, que tienen una sensibilidad aproximada del 75% y del 50%, respectivamente. Pueden producirse falsos positivos en la detección de antígeno en pacientes con factor reumatoide en sangre o por reacción cruzada con el antígeno polisacárido de Trichosporon beigelii.

Otras infecciones

Las lesiones cutáneas y mucosas, que pueden ser secundarias a criptococosis diseminada, deben biopsiarse tanto para diagnóstico histológico como para cultivo. Las lesiones esqueléticas también deben biopsiarse si el diagnóstico es dudoso.

Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con criptococosis se determina por si son VIH positivos o negativos y por si presentan afectación pulmonar localizada o diseminada (generalmente meningitis).

Pacientes VIH-negativos

En la infección pulmonar leve a moderada, sin evidencia de diseminación, es adecuado administrar fluconazol por vía oral durante 6-12 meses (tabla 2). En meningitis, criptococcemia o infección pulmonar grave, el tratamiento preferido incluye una combinación de anfotericina B más 5-flucitosina durante 2 semanas, seguida de fluconazol VO diario durante un mínimo de 10 semanas (tabla 2). La 5-flucitosina se administra cada 6 horas. Se deben controlar los niveles séricos y ajustar la dosis para obtener concentraciones pico de 20-40 µg/ml. Se requieren hemogramas completos para detectar toxicidad y deben realizarse dos veces por semana.

La anfotericina B está limitada por efectos adversos y complicaciones significativas, incluida toxicidad relacionada con la infusión, nefrotoxicidad e hipopotasemia. La 5-flucitosina causa mielosupresión, especialmente trombocitopenia y neutropenia, así como molestias gastrointestinales.

Pacientes VIH-positivos

En la infección pulmonar leve a moderada, se recomienda fluconazol diario de por vida (tabla 3). Como alternativa, puede administrarse una combinación de fluconazol más 5-flucitosina durante 10 semanas.

El tratamiento del SNC con afectación pulmonar grave o diseminación a otros sitios corporales consta de dos fases. En primer lugar, se administra terapia de inducción/consolidación para controlar la infección y reducir los criptococos viables en LCR y tejidos a un nivel indetectable. A continuación, se instaura la terapia de mantenimiento, que previene la recaída. En la actualidad no está claro si la terapia de mantenimiento puede discontinuarse en pacientes con éxito prolongado de la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART). La terapia de inducción/consolidación se realiza con anfotericina B más 5-flucitosina durante 2 semanas, seguida de fluconazol durante 10 semanas. La terapia de mantenimiento consiste en fluconazol diario de por vida (tabla 3).

Las interacciones farmacológicas son una consideración importante cuando se usan azoles antifúngicos. En un caso, un fármaco coadministrado (p. ej., omeprazol) puede disminuir la absorción gastrointestinal (p. ej., de itraconazol) o aumentar el metabolismo (p. ej., de fluconazol por rifampicina), lo que hace que la terapia antifúngica sea menos activa. A la inversa, los azoles pueden provocar toxicidad inesperada del fármaco coadministrado (p. ej., warfarina) al alterar el metabolismo hepático a través del sistema del citocromo P-450. Las interacciones farmacológicas en pacientes infectados por VIH que toman regímenes terapéuticos complejos requieren una revisión cuidadosa cuando se inicia la terapia con un fármaco antifúngico, especialmente un azol.

Otra consideración importante en el tratamiento de la meningitis criptocócica es la presión intracraneal elevada. Se atribuye a la presión intracraneal elevada una proporción importante de muertes, especialmente al inicio del curso de la enfermedad. Los pacientes que se presentan con coma o que desarrollan otros signos de hipertensión intracraneal deben someterse a punción lumbar diaria con extracción de 30 cc de LCR hasta que los síntomas se resuelvan. También se ha intentado el tratamiento con acetazolamida y la derivación ventriculoperitoneal. No se conoce el efecto de estas intervenciones sobre la mortalidad.

Pronóstico

La curación de la criptococosis del SNC en pacientes con SIDA es rara. En consecuencia, el manejo se orienta a la terapia supresora a largo plazo. Se desconoce el efecto de la HAART sobre la capacidad de curar la criptococosis. El seguimiento estrecho durante todo el curso de la terapia inicial y la terapia de mantenimiento es imprescindible en la criptococosis del SNC asociada a SIDA para monitorizar recaídas. Los pacientes inmunosuprimidos con enfermedad neoplásica también pueden ser difíciles de curar y requieren terapia supresora a largo plazo. En otros casos, la tasa de mortalidad de la infección tratada del SNC puede ser del 25-30%, aunque esto varía entre series. A menudo el pronóstico está fuertemente influenciado por la condición inmunosupresora subyacente, por ejemplo, en las neoplasias linforreticulares.

Los factores que señalan un mal pronóstico incluyen alteración del estado mental, edad avanzada (> 60 años), criptococcemia, títulos altos de antígeno criptocócico en LCR o sangre, y medidas en LCR de presión de apertura alta, bajo recuento de leucocitos (< 20 cells/mm³), glucosa baja y una preparación con tinta china positiva. Entre las complicaciones mórbidas graves se incluyen síndrome cerebral crónico con demencia e hidrocefalia aguda y crónica.

Prevención y control

En la actualidad no se recomienda la profilaxis para la criptococosis. Sin embargo, en pacientes con SIDA con recuentos de CD4 < 200 cells/mm³, la incidencia de criptococosis se ha reducido del 7% al 1% en pacientes que toman fluconazol (200 mg VO diario). Evitar que los pacientes con SIDA u otros pacientes inmunocomprometidos frecuenten zonas con alta concentración de palomas puede ser apropiado. El uso de vacunación activa con polisacárido capsular no ha tenido éxito.

Leer más

https://en.wikipedia.org/wiki/Cryptococcus_neoformans

https://www.cdc.gov/fungal/diseases/cryptococcosis-neoformans/index.html

https://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Cryptococcus_neoformans