Clasificación de los agentes antirretrovirales

Los agentes antirretrovirales son antivirales sintéticos con actividad frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y se utilizan para el manejo de la infección por VIH. Actualmente existen cinco clases diferentes de agentes antirretrovirales disponibles comercialmente: inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa e inhibidores de la fusión del VIH. Estos agentes suelen utilizarse en combinación para suprimir la replicación viral y reducir el riesgo de resistencia.

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa

• sulfato de abacavir (ABC)
• didanosina (ddI)
• emtricitabina (FTC)
• lamivudina (3TC)
• estavudina (dT)
• zalcitabina (ddC)
• zidovudina (ZDV, AZT)

Los NRTI son análogos sintéticos de nucleósidos que se encuentran de forma natural. Actualmente hay siete NRTI disponibles comercialmente. Estos fármacos tienen un espectro de actividad antiviral más amplio que otros antirretrovirales disponibles en la actualidad, y los NRTI son activos in vitro frente a retrovirus humanos, incluidos el VIH de tipo 1 (VIH-1) y el VIH de tipo 2 (VIH-2). Además, abacavir, didanosina, zalcitabina y zidovudina son activos frente a muchos retrovirus animales, incluidos el virus de la leucemia felina, el virus de la leucemia Friend, el virus del sarcoma murino de Harvey, el virus de la leucemia murina y el virus linfotrópico simio de células T. Abacavir, didanosina, lamivudina, zalcitabina y zidovudina presentan cierta actividad frente al virus de la hepatitis B; sin embargo, en general, los NRTI han sido inactivos frente a otros virus humanos o animales ensayados, incluidos los virus del herpes simple de los tipos 1 y 2, el virus de la gripe, el adenovirus, el citomegalovirus, el virus respiratorio sincitial, el virus de la varicela-zóster y el virus vaccinia.

Los NRTI son inactivos hasta que las enzimas celulares los fosforilan y los convierten en metabolitos trifosfato activos. A continuación, los metabolitos trifosfato farmacológicamente activos compiten con los desoxinucleósidos trifosfato naturales por el sitio activo de la transcriptasa inversa viral, una enzima esencial para la replicación viral. Una vez que los metabolitos trifosfato se incorporan al ADN viral, la síntesis de la cadena de ADN viral finaliza, ya que estos metabolitos carecen de un grupo 3-hidroxilo funcional, lo que impide enlaces fosfodiéster posteriores de 5 a 3. Este efecto de terminación de cadena es fundamental para su actividad antiviral.

Inhibidores de la proteasa del VIH

• amprenavir (VX-478)
• sulfato de atazanavir (ATV)
• fosamprenavir cálcico
• sulfato de indinavir (IDV, MK-639)
• lopinavir y ritonavir (ABT-378/r)
• mesilato de nelfinavir (AG1343)
• ritonavir (RTV, ABT-538)
• saquinavir (SQV, RO 31-8959)

Los inhibidores de la proteasa del VIH son antivirales sintéticos diseñados específicamente a partir de la estructura de la proteasa del VIH, una enzima que desempeña un papel esencial en el ciclo de replicación del VIH. Mediante modelos computacionales de la enzima y de sus sitios de unión, se ha identificado una amplia variedad de compuestos como posibles inhibidores de la actividad de la proteasa del VIH. Actualmente hay ocho inhibidores de la proteasa del VIH disponibles comercialmente y muchos más en investigación.

Los inhibidores de la proteasa del VIH tienen un espectro de actividad muy limitado. Los fármacos son activos frente a VIH-1 y algunos (pero no todos) lo son, en menor medida, frente a VIH-2. Mientras que indinavir y saquinavir presentan cierta actividad frente al virus de la inmunodeficiencia simia, los inhibidores de la proteasa del VIH, en general, han sido inactivos frente a otros virus humanos y animales ensayados. En base molar, los inhibidores de la proteasa del VIH parecen ser más activos que los NRTI o los NNRTI frente a VIH-1 susceptible.

Los inhibidores de la proteasa del VIH disponibles en la actualidad tienen mecanismos de acción similares. Estos fármacos inhiben la replicación del VIH-1 y del VIH-2 al interferir directamente con la actividad de la proteasa del VIH. El resultado es la formación de viriones inmaduros no infecciosos. La mayoría de los fármacos actúan como inhibidores selectivos, competitivos y reversibles de la enzima. A diferencia de los NRTI, la actividad antirretroviral de la mayoría de los inhibidores de la proteasa del VIH no depende de la conversión intracelular a un metabolito activo. Debido a su potencia, estos agentes son componentes clave de muchos regímenes combinados.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa

• mesilato de delavirdina (DLV)
• efavirenz (EFV, DMP 266)
• nevirapina (NVP)

Los NNRTI son un grupo de agentes antirretrovirales estructuralmente diversos que comparten un mecanismo de acción similar. Actualmente hay tres NNRTI disponibles comercialmente y muchos más en investigación.

Los NNRTI tienen un espectro de actividad muy específico. Los NNRTI disponibles en la actualidad son activos frente a VIH-1, pero son inactivos frente a VIH-2 y también han sido inactivos frente a todos los demás virus humanos o animales ensayados hasta la fecha.

Los NNRTI inhiben la replicación del VIH-1 al interferir con las actividades polimerasas dirigidas por ARN y ADN de la transcriptasa inversa viral. El mecanismo de acción de los NNRTI difiere del de los NRTI. Mientras que estos últimos interfieren con la actividad de la transcriptasa inversa al incorporarse a la cadena de ADN viral en crecimiento, los NNRTI interfieren con la función de la transcriptasa inversa al unirse directamente a la enzima de forma no competitiva. A diferencia de los NRTI, la actividad antirretroviral de los NNRTI no depende de la conversión intracelular a un metabolito activo. Esta distinción tiene implicaciones importantes para los patrones de resistencia y la terapia combinada.

Inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa

• fumarato de disoproxilo de tenofovir

Los inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa son un grupo de fosfonatos de nucleósidos acíclicos que comparten un mecanismo de acción similar. El fumarato de disoproxilo de tenofovir es actualmente el único inhibidor nucleótido de la transcriptasa inversa disponible comercialmente, aunque hay otros en investigación. A efectos de decisiones terapéuticas, el tenofovir se agrupa con la clase de NRTI de agentes antirretrovirales.

El fumarato de disoproxilo de tenofovir es inactivo hasta que se hidroliza in vivo a tenofovir y, posteriormente, las enzimas celulares lo fosforilan y lo convierten en tenofovir difosfato. El difosfato compite con el trifosfato de desoxiadenosina natural y, tras su incorporación al ADN viral, finaliza la síntesis de la cadena de ADN viral. Este mecanismo se asemeja estrechamente al de otros terminadores de cadena de la transcriptasa inversa.

Inhibidores de la fusión del VIH

• enfuvirtida (T-20)

Los inhibidores de la fusión del VIH son antivirales sintéticos que interfieren con la fusión del VIH-1 con su célula diana. La enfuvirtida es actualmente el único inhibidor de la fusión del VIH disponible comercialmente, aunque hay otros en investigación.

Los inhibidores de la fusión del VIH tienen un espectro de actividad muy específico. Los inhibidores de la fusión del VIH son activos frente a VIH-1, pero son inactivos frente a VIH-2.

Los inhibidores de la fusión del VIH interfieren con la entrada del VIH-1 en las células diana al bloquear cambios conformacionales en la glucoproteína del VIH-1 que son necesarios para la fusión del virus con la membrana de la célula T CD4+ del hospedador. Al prevenir este paso de fusión, estos agentes ayudan a bloquear las etapas iniciales de la infección viral de nuevas células.